浅谈喹诺酮类抗菌药物

阮丽雅 金凤华 王虎军

喹诺酮类抗菌药（QA）是吡酮酸类化学合成抗菌药，具有4-喹诺酮结构。1962年，在合成氯喹时偶然发现其副产品——萘啶酸，为该类药物最早用于临床的品种。20世纪70年代，研制了恶喹酸和西诺沙星，但抗菌作用差，口服生物利用度低，可用于治疗尿路感染。1974年，在喹诺酮结构中引入哌嗪环后获得吡嗪酸，抗菌作用较萘啶酸强，具有一定的抗假单胞菌活性，可用于治疗尿路感染和肠道感染。1979年，用氟原子和哌嗪环取代4-喹诺酮结构，合成第一个氟喹诺酮类——诺氟沙星，此后又相继合成一系列氟喹诺酮类衍生物，统称为氟喹诺酮类。随着该类药物临床广泛使用，耐药问题频现，同时也发现部分氟喹诺酮类药物具有心脏毒性、肝脏毒性和光毒性等不良反应，致其应用受限。发展新型喹诺酮结构以克服氟喹诺酮类药物缺点为临床所急需。近年来，无氟喹诺酮类药物的出现为解决氟喹诺酮类药物的缺点提供了全新的选择。其抗菌谱广，抑制革兰阳性菌活性更高和突變选择性减少，同时安全性更高，更少引起过敏反应和光毒性。目前全球已有 3 个该类药物上市，苹果酸奈诺沙星、加雷沙星及奥泽沙星。

喹诺酮类抗菌药主要作用于细菌DNA螺旋酶，抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，干扰细菌DNA复制从而导致细菌死亡。该类药物抗革兰阳性菌的活性明显提高，尤其对常用抗菌药耐药的革兰阴性菌具有较强抗菌活性，同时扩大了抗革兰阳性菌的活性，除诺氟沙星外，尚有环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星和培氟沙星等。其疗效与第三代、第四代头孢菌素相似，且具有抗菌谱广、抗菌作用强、口服吸收好、与其他抗菌药物无交叉耐药等特点多应用于由革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、支原体等引起的各类感染性疾病的治疗中。

以往的观点认为，此类药物主要用于泌尿生殖系统感染、呼吸系统感染、肠道感染、腹腔、胆道、盆腔感染、皮肤软组织感染、伤寒、副伤寒。现在国内的观点普遍认为，在国产氟喹诺酮类药物中，除个别品种外，均系仿制药，目前说明书中所列适应证远多于原研药说明书中所载。如咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、心内膜炎、化脓性脑膜炎等也列为适应证，而此并未见于原研药的适应证中，但是将此类药物用于缺乏充足临床依据的“适应证”，其有效性和安全性均难以预料。联合用药和饮食可能对此类药物的应用产生影响。含钙的抗酸药、奶制品和食物对大多数喹诺酮药物吸收只有轻微抑制，有的甚至无影响，而含铝、镁的抗酸药物、硫酸铁、硫糖等则对多数喹诺酮药物吸收有较大抑制。因此，此类药物可与奶制品、含钙抗酸药物同服，建议最好在饭后服用，尽可能避免与硫酸铁、硫糖、及含铝、镁的抗酸药物联合使用。此类药物还可抑制茶碱类、咖啡因及口服抗凝血药在肝中代谢，使后者容易产生药物蓄积引起的不良反应。某些心血管系统药物联合使用时，会增加低血压和休克的发生率，因此应避免合用。本类药与氨基糖苷类联用可能会加重肾损害，同样需要避免联合使用。部分品种会引起血糖异常波动，这一点需要进一步加强研究。

随着喹诺酮类药物在临床上的频繁使用， 其细菌耐药性呈蔓延趋势， 耐药的细菌种类不断增多， 耐药的程度也日趋加重。据报道欧美多见于铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、不动杆菌与MRAS， 东南亚诸国除上述细菌外还有大肠埃希氏菌与痢疾志贺氏菌， 日本则以葡萄球菌与铜绿假单胞菌居多。我国喹诺酮耐药性发展尤为严重， 目前几乎所有医院感染常见致病菌均可见到喹诺酮耐药菌株。革兰阳性菌对喹诺酮类药物的耐药率上升较快， 特别是MRSA对环丙沙星的耐药率已达到90%～99%， 对氧氟沙星也达到82%;甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌对诺氟沙星的耐药率已达50%， 肠球菌对环丙沙星的耐药率达82%。革兰阴性菌对喹诺酮类药物的耐药率增长也很快， 目前耐氟喹诺酮类药物的大肠埃希氏菌 （FREC） 临床检出率达50%～70%以上。而且院外感染与院内感染所分离菌株的耐药率无显著性差异， 这与门诊病人对喹诺酮类药物的广泛使用， 尤其是不合理使用有关。国内喹诺酮类药物耐药性可能与农业、渔业、畜牧业广泛使用此类药物密切相关。

在人们对喹诺酮类药物追求高效、速效的同时，喹诺酮类药物的不良反应也在逐渐增多，甚至有些出现了严重后果。喹诺酮类抗菌药物不良反应主要包括胃肠道反应、中枢神经系统反应、心血管系统反应、变态反应等，比如（1）消化道反应：恶心、呕吐、腹痛腹泻、食欲减退等;（2）变态反应：红斑、荨麻疹、皮疹、搔痒等;静脉输液时发生较多，所以应密切注意输液患者的反应;（3）中枢神经系统：头晕、头痛、情绪不安、烦躁、失眠、眩晕、重者精神异常、抽搐、惊厥等，常见于用量过大，建议有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者禁用或者慎用此类药。（4）软骨损伤：损伤主要发生在负重关节上，其中关节受累明显，典型症状是关节疼痛，肿胀僵硬。18岁以下儿童禁用喹诺酮类药物，由于该类药物可以通过乳汁分泌，所以孕妇及哺乳妇女禁用。（5）光毒性：是氟喹诺酮类药物主要的不良反应，所以在使用此类药物时，要尽量减少户外活动，避免阳光或紫外线的直接照射。（6）肝肾毒性：一般为一过性谷丙转氨酶（ALT）升高。（7）糖尿病患者使用此类药物需密切关注血糖变化，必要时应及时停止使用此类药物。

笔者认为此类药物的使用应严格掌握适应证、禁忌证、每一品种的特征、制定合理的用药剂量及疗程、考虑个体因素、避免不合理的联合用药、减少机体在阳光下暴晒时间、考虑特殊人群，进而防止耐药性的发生。喹诺酮类药物目前仍旧是临床上治疗感染性疾病的重要药物，在其高效、方便的特点下我们还要充分考虑合理用药，严格控制适应症，谨防药物滥用的发生，减缓耐药率的增长，使喹诺酮类药物在临床应用中发挥更大的作用。