甘精胰岛素联合格列齐特对老年2型糖尿病肾病患者降糖效果与肾功能的影响

孙悦　　王菲菲

[關键词] 甘精胰岛素;格列齐特;2型糖尿病;糖尿病肾病;老年;肾功能

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）15-0050-04

The effect of insulin glargine combined with gliclazide on hypoglycemic effect and renal function in the elderly patients with type 2 diabetic nephropathy

SUN Yue   WANG Feifei

Department of Endocrinology， the First People′s Hospital of Huzhou in Zhejiang Province， Huzhou   313000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of insulin glargine combined with gliclazide on hypoglycemic effect and renal function in the elderly patients with type 2 diabetic nephropathy. Methods From October 2018 to December 2019，a total of 200 elderly patients with type 2 diabetic nephropathy admitted to and treated in The First People′s Hospital of Huzhou were selected as the subjects of research and were divided into the control group and the observation group through the odd-even method， with 100 patients in each group. Both groups of patients received hypoglycemic diet and exercise therapy， having their blood pressure controlled and lipids regulated. The control group was treated with insulin glargine on this basis， and the observation group was treated with a combination with gliclazide on the basis of the control group. The levels of fasting plasma glucose（FPG）， postprandial 2 hours plasma glucose （2 hPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， transferrin （TRF）， 24-h urinary micro-content of albumin （24 h-mAlb）， serum creatinine （Scr）， blood urea nitrogen （BUN） and uric acid （UA） before treatment， 4 weeks after treatment and 8 weeks after treatment and the incidence of hypoglycemia and the adverse reactions （ADRs） to the drugs during treatment of the two groups of patients were observed and compared. Results After 4 weeks and 8 weeks of treatment， the levels of FPG， 2hPG and HbA1c of the observation group were all lower than those of the control group， and the differences were all statistically significant（P<0.05）; The levels of TRF and 24 h-mAlb of the observation group were both lower than those of the control group， and the differences were both statistically significant（P<0.05）; the levels of Scr， BUN and UA of the observation group were all lower than those of the control group， and the differences were all statistically significant（P<0.05）; The incidence of hypoglycemia in the observation group was lower than that in the control group， and the difference got from the comparison was statistically significant（χ2=3.979， P<0.05）; There was no ADRs in both groups during treatment. Conclusion Insulin glargine combined with gliclazide produces good effect on blood glucose control in treating the elderly patients with type 2 diabetic nephropathy， which can effectively reduce renal function impairment and lower the incidence of hypoglycemia. It has sound safety.

[Key words] Insulin glargine; Gliclazide; Type 2 diabetes mellitus; Diabetic nephropathy; Elderly; Renal function

我国已进入老龄化社会，在老年人群中慢性病较为常见，超过1/2的老年人处于“多病共存”状态[1]。糖尿病为一组以慢性血葡萄糖水平增高为主要特征的代谢性疾病，也是老年人常见病、多发病与慢性病[2]，目前尚无根治方法。糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）为老年糖尿病患者常见并发症之一，也是老年糖尿病患者主要死亡原因之一[3]，老年人因身体机能下降、多病共存，肾脏功能相对脆弱，DN随病情进展，肾脏功能呈进行性衰竭，往往需要联合其他药物或加重剂量来实现血糖控制。在《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]明确指出，针对口服降糖药物治疗未达标时应首先加用基础胰岛素进行血糖控制。本研究旨在探讨甘精胰岛素联合格列齐特对老年2型糖尿病肾病患者降糖效果及肾功能的影响，取得滿意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月至2019年12月湖州市第一人民医院收治的200例老年2型糖尿病肾病患者为研究对象，2型糖尿病符合中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中相关标准;肾功能评价符合美国肾脏病基金会的肾脏病指南标准[6]：肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，GFR）<60 mL/（min·1.73 m2）;年龄≥60岁，性别不限;排除2级及以上高血压、伴有急性并发症、糖尿病酮症、血液系统疾病、恶性肿瘤、泌尿感染、严重心、脑、肝、肺功能不全、精神障碍、认知障碍者。采用数字奇偶法分为对照组与观察组，每组各100例，对照组男57例，女43例;年龄60～85岁，平均（73.25±8.46）岁;病程10个月～12年，平均（7.52±1.13）年。观察组男52例，女48例;年龄62～84岁，平均（72.77±8.41）岁;病程10个月～14年，平均（7.76±1.10）年。两组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准开展，患者均知情签署相关同意书。

1.2 方法

两组患者均接受规律降糖饮食与运动疗法，同时控制血压、调脂。对照组：采用甘精胰岛素（赛诺菲公司，批号9bja035），每日21：00进行皮下注射，起始剂量0.2 U/（kg·d）;观察组在对照组基础上联合格列齐特治疗，格列齐特（施维雅公司，国药准字J20150121）每日早餐前服用1次，起始剂量30～60 mg/d。空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）控制目标为3.9～6.1 mmol/L，采用拜安易血糖仪进行血糖监测，血糖监测水平超过目标值1.0 mmol/L则增加1 U甘精胰岛素，餐后2 h血糖（2-hour plasma glucose，2 hPG）、FPG每3天进行监测1次，根据监测结果调整药物剂量。两组患者均给予为期8周的治疗。

1.3 观察指标

两组患者治疗前、治疗4周、8周后进行口服葡萄糖耐量试验[FPG、2 hPG、糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）（酶法）];转铁蛋白（Transferrin，TRF）试剂盒由上海博湖生物科技有限公司提供、24 h尿微量白蛋白（Microalbumin，mAlb）（免疫比浊法）、血肌酐（Serum creatinine， Scr）（酶法）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）（脲酶法）、尿酸（Uric acid，UA）（酶比色法）;比较治疗过程中低血糖发生率，包括低血糖事件、严重低血糖事件、夜间低血糖事件;药物不良反应包括恶心、呕吐、腹痛。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，计量资料用（x±s）表示，进行t检验;计数资料用[n（%）]表示，进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前、治疗4周、8周FPG、2 hPG、HbA1c水平比较

治疗4周、8周两组FPG、2 hPG、HbA1c水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗4周、8周，观察组FPG、2 hPG、HbA1c水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后TRF、24 h mAlb水平比较

治疗4周、8周两组TRF、24 h mAlb水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗4周、8周，观察组TRF、24 h mAlb水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后Scr、 BUN、UA水平比较

治疗4周、8周两组Scr、 BUN、UA水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗4周、8周，观察组Scr、BUN、UA水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者低血糖事件及不良反应发生率比较

观察组低血糖事件发生7例（7.00%），其中低血糖事件5例，夜间低血糖事件2例;对照组低血糖事件发生16例（16.00%），低血糖事件8例，严重低血糖事件2例，夜间低血糖事件6例;两组发生率比较，差异有统计学意义（χ2=3.979，P<0.05）。两组患者治疗期间均未发生不良反应发生。

3 讨论

DN的发病机制较为复杂，目前尚未完全阐明，但其病理特征较为明显，主要为肾小球肥大、基底膜增厚与细胞外基质聚集，控制不佳可进展为肾小球硬化、肾小管间质纤维化等，最终导致肾功能衰竭[7-9]。DN本质为肾纤维化，当前研究普遍认为，在遗传易感性的基础上，长期高血糖状态，肾组织中大量蓄积糖基化终末期产物，导致肾小球血管处于高压状态，细胞因子活化，脂质紊乱，血液流变学改变，共同促进DN疾病的发生与发展[10-12]。

DN发生率随年龄增长、病程延长而逐渐升高，我国已进入老龄化社会，老年人因身体机能下降、多病共存状态，肾脏功能相对脆弱[13]，针对这部分人群，加强血糖控制，积极控制血压的同时，减轻肾脏负担，加强对肾脏的保护尤为重要。甘精胰岛素为新型长效人胰岛素类似物，经皮下注射后分子迅速聚合，并形成稳定的六聚体，吸收稳定，可在人体内维持24 h无峰值平稳作用，模拟人体基础胰岛素分泌，从而控制血糖[14]。理想的血糖控制不但要稳定控制HbA1c水平，还需避免血糖波动，而临床证实甘精胰岛素不能良好控制餐后血糖，因此需联合其他降糖药物用于餐后降糖。本研究结果显示，治疗4周、8周，观察组FPG、2 hPG、HbA1c水平均低于对照组（P<0.05），提示甘精胰岛素联合格列齐特治疗老年2型糖尿病肾病可较好控制血糖。格列齐特为《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》中推荐口服降糖药物，Landman等[15]的一项Meta分析研究结果显示，格列齐特相对于其他降糖药物，降糖效果更为明显，同时，研究证实[16]，格列齐特可明显清除活性氧自由基，改善氧化应激;可通过改善2型糖尿病患者血流介导的血管舒张与循环内皮祖细胞水平，改善内皮功能，从而减少肾细胞凋亡、肾组织损伤，延缓DN的发生与发展[17]。格列齐特在进入人体后，血药浓度在最初6 h内逐渐升高，6～12 h达到稳定状态，其独特的亲水基質让血浆蛋白结合率高达95%，因此，进食并不影响药物的吸收，可有效补充甘精胰岛素无法良好控制餐后血糖这一缺点。

本研究显示，治疗4周、8周，观察组TRF、24 h尿mAlb、Scr、BUN、UA水平均低于对照组，提示甘精胰岛素联合格列齐特治疗老年2型糖尿病肾病可有效降低肾功能损伤。DN疾病一旦发生，肾脏损伤程度不断加深，进程加快，大部分患者最终会进入到肾功能不全阶段，唐之韵等[18]研究证实，血糖波动与肾功能关系密切，血糖波动较大可能提示更严重程度的肾脏功能损伤。因此，本次研究认为甘精胰岛素联合格列齐特治疗老年2型糖尿病肾病可通过良好的血糖控制水平带来肾获益。格列齐特主要经肝代谢，且大多从尿中排泄，清除半衰期较短，为12～20 h，对肾脏影响较小，不易引起肾蓄积[19]。本研究结果显示，观察组低血糖事件发生率低于对照组，提示甘精胰岛素联合格列齐特治疗老年2型糖尿病肾病可降低低血糖事件发生率。格列齐特采用亲水性羟丙甲纤维素为基质，进入人体后可恢复第一相胰岛素分泌高峰，且增加第二相胰岛素分泌[20-21]，可明显增加进餐或经葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应，从而降低低血糖事件发生。

综上所述，甘精胰岛素联合格列齐特治疗老年2型糖尿病肾病具有较好血糖控制效果，可有效降低肾功能损伤，降低低血糖事件发生率，安全性高，值得临床应用与推广。

[参考文献]

[1] 于普林，王建业.老年医学的现状和展望[J].中国实用内科杂志，2011，31（4）：244-246.

[2] Mitsuru O.Hypertension with diabetes mellitus：Physiology and pathology[J]. Hypertens Res，2018，41（6）：389-393.

[3] Verma S，Bhatt DL.More Credence for SGLT2 inhibition[J].Circulation，2019，140（18）：1448-1450.

[4] 吴家睿.从糖化血红蛋白控制标准的争论看糖尿病控制：兼论2017年版《中国2型糖尿病防治指南》[J].中华糖尿病杂志，2018，10（5）：318-321.

[5] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中国实用内科杂志，2018，38（4）：292-344.

[6] Kidney FN.K/doqi clinical practice guidelines for chronic kidney disease：Evaluation，classification，and stratification[J].Am J Kidney Dis，2002，39（2）：S261-266.

[7] Lee DH，Won GW，Lee YH，et al.Associations between the single nucleotide polymorphism in the SLC2A1 gene and diabetic nephropathy in korean patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Korean Med Sci，2019，34（24）：e171.

[8] 刘丽，杨宏秀，张会芬，等.糖尿病肾病血清抗肾小球基底膜抗体和抗心磷脂抗体与肾小球损伤的关系[J].中国临床医生杂志，2019，47（4）：419-423.

[9] 朴圣月，程艳丽，刘婷婷，等.肾脏系膜细胞内葡萄糖转运蛋白1与糖尿病肾病[J].中国实验诊断学，2019，23（2）：369-372.

[10] 李申.糖尿病肾病肾小管损伤机制[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2018，27（3）：265-268，219.

[11] 刘锐，杨智鹏，陈磊， 等.社区2型糖尿病患者并发糖尿病肾病现况及危险因素[J].中国老年学杂志，2019， 39（19）：4679-4682.

[12] 宋振强，王靖宇.巨噬细胞在糖尿病肾病发生发展中的作用及可能机制[J].中国慢性病预防与控制，2019，27（11）：872-875.

[13] 宋婉莹，金英顺，刘树军.老年2型糖尿病合并肾脏损害肾穿刺活检患者的临床及病理特点[J].中国老年学杂志，2019，39（12）：2863-2866.

[14] 郑柏，辛兵，黄栋，等.甘精胰岛素干预2型糖尿病大鼠骨折愈合进程及骨钙素的表达[J].中国组织工程研究，2017，21（36）：5752-5756.

[15] Landman GW，de Bock GH，van Hateren KJ，et al. Safety and efficacy of gliclazide as treatment for type 2 diabetes：A systematic review and meta-snalysis of randomized trials[J]，P LoS One，2014，9（2）：e82 880.

[16] 何嘉怡，洪权，陈香美.氧化应激与糖尿病肾病肾小管损伤关系的研究进展[J].解放军医学院学报，2019，40（5）：491-493，501.

[17] Ruiz M.Diamicron（gliclazide）MR：The secretagogue wirh clinical benefits beyong insulin secretion[J].Mdeicographia，2013，35（7）：81-89.

[18] 唐之韵，陈敏华.危重患者血糖波动对肾脏功能影响的相关性研究[J].中国现代医生，2018，56（31）：16-19，24.

[19] 赵岚，王玲.格列齐特在糖尿病肾病治疗中带来肾获益的研究进展[J].中国药房，2017，28（29）：4170-4173.

[20] 武静，王本杰，魏春敏，等.格列齐特缓释片的人体生物等效性[J].中国医院药学杂志，2007，27（8）：1073-1076.

[21] 黄柏机，陆培初，赵念.阿格列汀与格列齐特分别联合二甲双胍治疗早期2型糖尿病肾病的临床效果[J].中外医学研究，2020，18（15）：147-149.

（收稿日期：2020-08-09）