海南省人民医院注射用硫酸多黏菌素B临床应用分析Δ

符祥俊，黄 莉，郭 丽，林良沫

(海南省人民医院/海南医学院附属海南医院血液内科，海南 海口 570311)

多黏菌素B是从多黏芽孢杆菌中分离获得的多肽类窄谱抗菌药物，通过改变细菌细胞膜通透性和破坏细菌DNA导致细菌死亡，对多种耐药革兰阴性杆菌具有较好的敏感性，被推荐用于耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌感染的联合治疗[1-3]。海南省人民医院(以下简称“我院”)临床科室使用多黏菌素需经抗菌药物管理专家组专家会诊同意后申请临时采购，现对我院注射用硫酸多黏菌素B的使用情况进行统计分析，以期为药物的合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年1月1日至2021年3月15日在我院住院并使用注射用硫酸多黏菌素B(批准文号：国药准字H31022631；规格：50万U/支)的患者为研究对象。

1.2 方法

采用回顾性分析的研究方法，以“多黏菌素”为检索条件，借助我院信息管理系统调出研究期间所有使用注射用硫酸多黏菌素B的住院患者信息，查阅患者住院医嘱和电子病历，记录注射用硫酸多黏菌素B的使用情况、联合用药、临床诊断、实验室检查、临床结局及药品不良反应等信息，按相关评价指标进行统计分析。

1.3 抗感染疗效及肾毒性评估方法

参考《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[4]评估多黏菌素的抗感染疗效，综合患者临床症状、体征、实验室检查结果和微生物培养结果，分为痊愈、显效、好转和无效4种情况：(1)痊愈，临床症状、体征及实验室检查结果均恢复正常，和(或)细菌学清除或假定清除；(2)显效，病情明显好转，但上述4项指标之一未完全恢复正常；(3)好转，临床症状、体征好转，细菌清除或未清除；(4)无效，症状、体征无改善或恶化，换用其他抗感染方案。治疗过程中患者放弃治疗自动出院视为无效。

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)参考改善全球肾脏病预后组织(kidney disease: improving global outcomes，KDIGO)诊断和分期标准进行评估，主要以48 h内血肌酐水平升高≥26.5 μmol/L或7 d内血肌酐水平升高至≥1.5倍基础值为标准[5]。

2 结果

2.1 患者一般情况

共有51例患者纳入研究，其中男性患者34例(占66.67%)，女性患者17例(占33.33%)；年龄24～93岁，平均年龄(61.31±17.98)岁；来源于重症医学科、急诊ICU等7个临床科室，>90%的患者入住重症监护病房，见表1。

表1 使用注射用硫酸多黏菌素B的住院患者的年龄、性别和科室分布[例(%)]Tab 1 Distribution of age, gender and department in inpatients with polymyxin B sulfate for injection[cases(%)]

2.2 细菌培养结果

51例患者使用注射用硫酸多黏菌素B前均进行病原微生物送检，送检率为100.00%。共有137份细菌培养阳性标本，其中痰标本73份，血液标本27份，导管尖端标本9份，脑脊液标本8份，肺泡灌洗液标本5份，尿液标本5份，脓分泌物标本5份，腹水标本3份，引流液标本2份。137份标本中，检出革兰阳性菌22株，革兰阳性菌检出率为16.06%；检出革兰阴性菌115株，革兰阴性菌检出率为83.94%。检出的115株革兰阴性菌中，鲍曼不动杆菌菌株数所占比例最高，达44.34%，主要来自痰标本，其次为铜绿假单胞菌(占21.74%)和肺炎克雷伯菌(占9.57%)；共检出广泛耐药革兰阴性菌12株(占10.43%)，多重耐药革兰阴性菌(包括耐碳青霉烯类菌株)43株(占阴性菌的37.39%)，两者合计55株(占47.83%)，见表2。

表2 革兰阴性菌检出情况Tab 2 Detection of Gram-negative bacteria

2.3 用药情况

2.3.1 注射用硫酸多黏菌素B的用法、用量与疗程：参考药品说明书，注射用硫酸多黏菌素B静脉滴注给药时应以适量氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解和稀释后给药，1日50万～100万U，分2次给药。51例患者均采用静脉滴注给药，其中2例联合鞘内注射给药(注射用硫酸多黏菌素B 5万U，每48 h给药1次)，1例联合雾化吸入给药，仅11例给予负荷剂量，见表3。患者使用注射用硫酸多黏菌素B的疗程为2～43 d，平均疗程为(11.75±8.81) d；其中16例(占31.37%)疗程≥14 d；18例(占35.29%)疗程<7 d，存在疗程不足的情况。

表3 注射用硫酸多黏菌素B的用法与用量Tab 3 Usage and dosage of polymyxin B sulfate for injection

2.3.2 联合用药：针对革兰阴性菌感染的治疗过程中，51例患者中仅有4例单独使用注射用硫酸多黏菌素B；47例患者(占92.16 %)存在联合用药，绝大部分为二联用药，有1例洛非不动杆菌颅内感染患者使用四联用药方案；其中4例患者在治疗过程中更换联合应用的药物，故用药总例次数为55例次。使用注射用硫酸多黏菌素B患者的联合用药情况见表4。

表4 使用注射用硫酸多黏菌素B患者的联合用药情况Tab 4 Drug combination of polymyxin B sulfate for injection

2.4 抗感染疗效

51例患者中，2例患者注射用硫酸多黏菌素B使用疗程≤2 d，故在分析抗感染疗效时予以排除，共49例患者可以评估疗效。其中，痊愈4例，显效9例，好转2例，死亡6例，放弃治疗自动出院和换用其他方案28例，抗感染有效率为30.61%。15例抗感染治疗有效的患者中，≥60岁者占40.00%(6例)，诊断中有脓毒症和(或)多器官功能障碍综合征者占20.00%(3例)；而34例抗感染治疗无效的患者中，≥60岁者占73.53%(25例)，诊断中有脓毒症和(或)多器官功能障碍综合征者占55.88%(19例)。可见，年龄≥60岁及重症感染伴有多器官损伤患者的治疗无效率偏高。

2.5 药品不良反应

2.5.1 AKI发生情况：51例使用注射用硫酸多黏菌素B的患者中，22例发生AKI，AKI发生率为43.14%。其中，12例患者需要进行血液滤过治疗，1例患者换用其他非肾毒性药物。发生AKI的患者中，≥60岁者12例，原有肾功能不全者7例，联合应用万古霉素者4例，上述因素可能是导致AKI发生的危险因素。

2.5.2 皮肤色素沉着发生情况：2例患者(占3.92%)在用药过程中出现皮肤色素沉着的不良反应。1例为31岁女性患者，诊断为颅内感染，给药后第4日开始出现面部灰黑色色素沉着；1例为35岁男性患者，诊断为急性髓系白血病，于2021年1月12日至2月3日使用注射用硫酸多黏菌素B治疗，1次50万U，每12 h给药1次，给药第5日开始出现面部、颈部灰黑色色素沉着，眼眶和口周稍淡，至3月15日其色素沉着情况稍有改善，但未完全恢复至用药前。

3 讨论

3.1 多黏菌素B临床应用合理性分析

多黏菌素B由于明显的肾毒性和神经毒性，在临床应用上曾经受到限制。近年来，对碳青霉烯类抗菌药物耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠肝菌等细菌的耐药形势越来越严峻，可供选择的新药有限[6-7]；而多黏菌素对革兰阴性杆菌具有较高的敏感性，其在广泛耐药和多重耐药革兰阴性菌感染中的应用逐渐增多[8-10]。由于存在明显的异质性耐药特点，《多黏菌素临床应用中国专家共识》[11]不建议多黏菌素单独应用，建议根据不同感染部位、不同病原菌及药物敏感试验结果，与其他抗菌药物联合应用。本研究中，单独使用注射用硫酸多黏菌素B的患者有4例，非广泛耐药和(或)多重耐药菌感染使用注射用硫酸多黏菌素B的患者有5例，存在非联合用药及无适应证等不合理情况。

《多黏菌素临床应用中国专家共识》[11]对多黏菌素B的推荐剂量为：负荷剂量2.0～2.5 mg/kg(相当于2万～2.5万U/kg)，输注时间1 h；在12～24 h后给予维持剂量2.5～3.0 mg/(kg·d)，分2次给予，持续输注1 h以上，无需根据肾功能进行剂量调整。本研究中，所有患者以药品说明书为主设定给药方案，即1日50万～100万U，分2次给药；有1例患者在出现AKI后减少了注射用硫酸多黏菌素B的维持剂量，2例原有肾功能不全的患者给予了50万U，1日1次的维持剂量。目前，存在药品说明书用法、用量更新慢，与国内外指南有差异的情况。我院医师更多偏向于依据药品说明书设定给药剂量，且高达78.43%的患者未给予负荷剂量，患者平均用药剂量普遍低于指南推荐。

叶冰等[8]分析了多黏菌素在鲍曼不动杆菌感染治疗中的应用情况，发现疗程≥7 d方案的细菌清除率及总有效率明显高于疗程<7 d方案，差异有统计学意义(P<0.01)，提示多黏菌素B的给药疗程是决定其疗效的重要因素，用药时需给予足量疗程。本研究中，高达35.29%的患者注射用硫酸多黏菌素B用药疗程<7 d，用药疗程不足，可能对临床抗感染效果造成负面影响。

3.2 多黏菌素B的不良反应分析

多黏菌素B在肾中浓度高，尤其容易蓄积在肾小管，且肾毒性与给药剂量、给药时间具有相关性[12]。目前报道的多黏菌素B致肾损害发生率约为20%～45%，其中儿童的肾损害发生率低于成人。>60岁、肥胖、联合应用其他肾毒性药物和低蛋白血症等可增加患者发生AKI的风险[13]。有研究认为，使用去甲肾上腺素等血管活性药物是多黏菌素B相关性AKI的独立危险因素[14]。杜海燕等[15]的研究结果发现，万古霉素与多黏菌素B联合应用可增加肾小管毒性，特别是高剂量万古霉素与多黏菌素B联合应用可促使细胞产生线粒体超氧化物损伤肾小管上皮细胞。本研究中，>60岁、联合应用万古霉素的患者较多，故导致了较高的AKI发生率。神经毒性是仅次于肾毒性的多黏菌素不良反应，但总体发生率<7%[16]。本研究中未观察到与多黏菌素相关的神经毒性，考虑与纳入研究的患者多数处于重症监护状态，使用镇静镇痛药较多，不易及时发现神经系统异常相关。已有较多文献报道，多黏菌素B可导致色素沉着，通常发生在用药3 d后，可能与炎症过程和皮下黑色素细胞活化有关[17]；且患者的表现具有异质性，色素沉着恢复情况不一[18-19]。本研究中观察到2例患者在使用注射用硫酸多黏菌素B的过程中发生明显的色素沉着，主要集中在头颈部，考虑可能是色素细胞在头颈部分布较多所致[20]。其中1例患者没有随访信息，另外1例患者停药后1个月余色素沉着仍未完全消退。

综上所述，我院注射用硫酸多黏菌素B的使用存在适应证不适宜、用药剂量未严格遵照指南和疗程不足等不合理情况。在细菌耐药形势十分严峻的当下，合理使用多黏菌素B至关重要，建议参考国内外指南给予适宜的剂量和疗程，并且在用药过程中密切监测肾功能和关注皮肤不良反应。