经抽吸导管冠状动脉内注射重组人尿激酶原的安全性和有效性

耿涛 宋志远 刘娟 徐泽升

直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）可以在短时间内有效地开通梗死相关血管（infarct-related artery，IRA），恢复冠状动脉内血液循环，在有PPCI条件的医院，已取代静脉溶栓治疗，成为治疗急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的首选手段［1-3］。然而，恢复了心外膜冠状动脉血流不等同于恢复了充分的心肌再灌注，特别是存在大量血栓负荷的情况下，PPCI术中常出现冠状动脉远端微循环栓塞、痉挛，以及内皮功能障碍，从而导致“慢血流或无复流”现象的发生［4-5］。重组人尿激酶原（recombinant human pro-urokinase，rh-proUK）作为特异性溶栓药物，本身不具有活性，进入血液后可以选择性地与纤维蛋白结合，继而被纤溶酶激活，转为双链尿激酶，可以使催化活性提高250～500倍，从而起到特异性溶解血栓的作用［6-7］。目前国内外关于冠状动脉内溶栓的临床研究相对较少，冠状动脉内溶栓在PPCI中的地位也存有争议。本研究旨在探讨对于在PPCI术中证实有重度血栓负荷的急性前壁心肌梗死患者，联合应用血栓抽吸和冠状动脉内注射溶栓药物rh-proUK，对PPCI效果及临床预后的影响。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

收集自2015年1月至2019年6月在沧州市中心医院因急性前壁心肌梗死行PPCI患者的临床资料。本研究同期行PPCI的STEMI患者共2253例，其中急性前壁心肌梗死患者1261例（56.0%）。共有385例纳入本研究，其中17例失访，余368例，包括男186例，女182例。按照术中处理方式将所有患者分为三组：A组（121例），PPCI术中单纯应用血栓抽吸；B组（130例），PPCI术中联合应用血栓抽吸及冠状动脉内注射替罗非班；C组（117例），PPCI术中联合应用血栓抽吸及冠状动脉内注射rh-proUK。

1. 2 入排标准

入选标准：（1）年龄＜75岁；（2）符合STEMI的诊断标准［8-9］；（3）有典型胸部不适症状，持续时间≥30 min；（4）心电图V1～V4导联中ST段抬高的导联≥2个；（5）新发的完全性左束支传导阻滞；（6）发病12 h之内；（7）所有患者均行PPCI，且术中证实罪犯病变位于左前降支（left anterior descending branch，LAD）近段或中段；（8）经冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）证实存在重度血栓负荷（血栓积分≥3分。评定标准：排除导丝位于假腔引起的内膜夹层的前提下，在球囊扩张前可见冠状动脉内明显且持续的充盈缺损。血栓积分分为：0分，无血栓；1分，有模糊不清的血栓影；2分，有明确的血栓影，长度小于管腔内径的二分之一；3分，有明确的血栓影，长度为管腔内径的二分之一到2倍；4分，有明确的血栓影，长度大于管腔内径的2倍［10-11］）。

排除标准：（1）溶栓禁忌证患者；（2）既往LAD支架置入病史；（3）冠状动脉旁路移植术史；（4）有严重的肝、肾疾病及脑血管疾病者；（5）血液病患者；（6）PPCI术前应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（替罗非班）。

1. 3 研究方法

1. 3. 1 临床资料采集 通过查询入选患者的原始病历获得研究人群的资料。由一名医师通过查询病案管理独立完成基线资料录入；由另一名经验丰富的上级医师进行校正，避免发生观察偏倚。

1. 3. 2 入院处理 患者入院后即刻口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg（或替格瑞洛180 mg）。经我院“绿色通道”行直接CAG。

1. 3. 3 PPCI 常规穿刺右桡动脉，应用指引导管IL 3.5行PPCI。如IL 3.5导管不能完成CAG或PPCI，应及时更换合适的导管以完成手术。经CAG证实罪犯病变位于LAD近段或中段，且存在重度血栓负荷。重度血栓负荷即血栓积分≥3分［12］。待导丝通过病变后，应用6-Fr血栓抽吸导管（商品名：Rebirth，日本Goodman公司），在Rebirth导管前端到达闭塞段前开始抽吸。对行冠状动脉内注射替罗非班的患者，首先应用肝素钠盐水反复冲洗Rebirth导管（≥2次），直到抽吸导管内无血栓或组织碎片等残余物，再将Rebirth导管前端沿导丝，送至病变处，然后缓慢注入替罗非班（25 μg/kg）［13］。对行冠状动脉内注射rh-proUK的患者，应用相同方法冲洗Rebirth导管，再将Rebirth导管前端沿导丝送至病变近端，然后缓慢注入rh-proUK 20 mg［14］（采用生理盐水溶解，总量配置20 ml，在3 min内手动推注完毕）。然后根据病变长度置入支架，尽量以12～16 atm（1 atm=101.325 kPa）压力释放，从而使支架膨胀完全，并尽可能地减少预扩张及后扩张。

1. 4 观察指标

（1）PPCI术后心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis myocardial infarction，TIMI）血流分级；（2）TIMI心肌灌注分级（TIMI myocardial perfusion grade，TMP），TMP＜3级提示心肌灌注不足；（3）PPCI术后2 h 12导联心电图，若ST段回落＜50%则提示ST段回落不良；（4）住院期间出血事件，出血事件的定义参照出血学术研究联合会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）制定的出血定义，严重出血定义为≥BARC 3型的出血［15］；（5）所有患者均规律行超声心动图检查（术后1周、1个月、6个月），包括左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）；（6）PPCI术后（12±3）d行心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，cMRI）检查，包括心肌坏死面积、左心室心肌质量、LVEF等；（7）围术期并发症，包括非致死性再发心肌梗死、靶血管再次行血运重建（含再次PPCI及冠状动脉旁路移植术）和心血管病死亡。患者院外采取电话随访及门诊复查随访。观察患者是否发生主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE），包括非致死性心肌梗死（包括再发心肌梗死）、心原性死亡以及靶血管再次血运重建（含再次PPCI及冠状动脉旁路移植术）。所有患者均随访6个月。

1. 5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，采用方差分析；计数资料以频数或率表示，采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier曲线及log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 三组患者临床基线资料比较

三组患者年龄、性别、既往病史、近期吸烟史≤1年比例、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平、Killip心功能分级、ST段回落＜50%比例、cMRI时间、超声心动图时间等基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 三组患者临床基线资料比较

2. 2 三组患者PPCI结果比较

三组患者首次医疗接触（first medical contact，FMC）时间、FMC至导丝通过时间、血栓病变部位、PPCI手术前后TIMI分级比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。三组TMP＜3级患者比例比较，差异有统计学意义（P=0.006），其中B组和C组TMP＜3级比例较A组明显减少（3.8%、3.4%比12.4%），差异均有统计学意义（均P＜0.01），但B组和C组间比较差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 三组患者PPCI结果比较

2. 3 三组患者随访期间超声心动图结果比较

三组患者PPCI术后1周和1个月的LVEDD、LVEF比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。术后6个月，三组患者LVEDD、LVEF比较，差异均有统计学意义（P=0.007、P=0.016）。组间两两比较结果显示：B组、C组LVEDD均低于A组［（49.3±7.4）mm、（48.8±8.6）mm比（51.6±5.5）mm］，LVEF均高于A组［（49.6±6.9）%、（50.2±5.4）%比（47.7±8.3）%］，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但B组和C组间比较差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 三组患者随访期间超声心动图结果比较（±s）

表3 三组患者随访期间超声心动图结果比较（±s）

注：a，与A组 相 比P＜0.05；b，与A组 相 比P＜0.01；LVEDD，左心室舒张末期内径；LVEF，左心室射血分数；A组，直接经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）术中单纯应用血栓抽吸；B组，PPCI术中联合应用血栓抽吸及冠状动脉内注射替罗非班；C组，PPCI术中联合应用血栓抽吸及冠状动脉内注射rh-proUK

项目 A组（121例）B组（130例）C组（117例） P值住院期间LVEDD（mm） 46.2±7.7 43.9±9.2 44.3±8.6 0.080 LVEF（%） 50.2±6.3 51.5±6.7 50.9±5.1 0.242术后1个月LVEDD（mm） 51.6±6.7 49.9±7.6 50.2±5.8 0.111 LVEF（%） 50.1±7.4 50.4±6.9 49.8±6.2 0.790术后6个月LVEDD（mm） 51.6±5.5 49.3±7.4a 48.8±8.6b 0.007 LVEF（%） 47.7±8.3 49.6±6.9a 50.2±5.4b 0.016

2. 4 三组患者cMRI结果比较

在368例患者中，有301例（81.8%）患者在住院期间行cMRI，均成功随访；未行cMRI患者67例，其中5例患者在治疗过程中死亡，其余因经济原因拒绝行cMRI检查。三组患者的心肌坏死面积比较，差异有统计学意义（P=0.007），其中B组、C组心肌坏死面积均少于A组［（14.3±7.3）%、（14.0±6.9）%比（16.9±7.1）%］，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但B组和C组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。三组患者左心室心肌质量、LVEF比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表4）。

表4 三组患者cMRI结果比较（±s）

表4 三组患者cMRI结果比较（±s）

注：a，与A组相比P＜0.05；cMRI，心脏磁共振成像；LVEF，左心室射血分数；A组，PPCI术中单纯应用血栓抽吸；B组，直接经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）术中联合应用血栓抽吸及冠状动脉内注射替罗非班；C组，PPCI术中联合应用血栓抽吸及冠状动脉内注射rh-proUK

项目 A组（103例）B组（105例）C组（93例）P值心肌坏死面积（%） 16.9± 7.1 14.3± 7.3a 14.0± 6.9a0.007左心室心肌质量（g） 131.2±24.8 129.4±25.1 133.4±22.1 0.508 LVEF（%） 51.1± 6.2 50.9± 6.9 50.7± 5.5 0.905

2. 5 三组患者临床事件发生情况及生存分析比较

三组患者均无大出血事件发生。A组、B组、C组分别有4、6、5例合并出血事件，三组患者出血事件发生情况比较，差异无统计学意义（P=0.743）。住院期间和随访6个月期间，三组患者MACE发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表5）。生存分析log-rank检验结果显示，三组患者的MACE、再次行PPCI、再发心肌梗死及心原性死亡比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，图1）。

图1 三组患者生存分析 A. 三组患者PPCI术后MACE的生存分析结果（P=0.550）；B. 三组患者PPCI术后MACE中再次行PPCI的生存分析结果（P=0.996）；C. 三组患者PPCI术后MACE中再发心梗的生存分析结果（P=0.672）；D. 三组患者PPCI术后MACE中心原性死亡的生存分析结果（P=0.589）

表5 三组患者临床事件发生情况比较［例（%）］

3 讨论

本研究结果显示：（1）在PPCI术中LAD近中段有重度血栓负荷的患者，应用血栓抽吸导管的同时，冠状动脉内注射rh-proUK可以明显提高心肌再灌注水平；（2）在血栓抽吸的同时，冠状动脉内注射rhproUK或替罗非班，可以减少cMRI水平的心肌坏死，且不增加出血风险；（3）冠状动脉内注射rh-proUK或替罗非班可以改善患者左心室重塑，保护心功能。

在PPCI术后，即使IRA TIMI血流恢复Ⅲ级，但仍有一部分患者会出现心肌灌注不良，即“心肌组织水平无复流”，从而导致此类患者死亡率升高［16］。在微循环血栓形成早期，血小板起到了关键作用，因此，有大量研究建议应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂以减少“无复流”现象的发生［17］。本中心既往研究中发现，针对急性前壁心肌梗死、LAD存在重度血栓负荷的患者，联合应用血栓抽吸和替罗非班可以提高心肌灌注水平，方法安全有效，且不增加出血并发症［13，18］。然而，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是抗血小板药物，无溶栓作用，因此，对于其在预防PPCI术中慢血流、无复流的作用仍有争议［19-21］。

已有研究表明，冠状动脉内应用溶栓药物可以改善冠状动脉血流，促进心电图ST段回落，有利于心功能恢复，但相关结论仍有争议［22-25］。rh-proUK经注射进入人体后，可以选择性地与血栓纤维蛋白结合，转为双链尿激酶，起到特异性溶解血栓的作用，与传统溶栓药物相比，具有特异性高、出血并发症少、溶栓效果强等特点。本研究应用肝素钠盐水反复冲洗Rebirth抽吸导管，再通过抽吸导管向IRA内直接注射rh-proUK，避免了使用新的微导管和应用球囊刺破技术，在给患者节省了治疗费用的同时，尽可能缩短了手术操作时间，达到了“靶向”治疗血栓的目的。本研究结果显示，针对LAD有重度血栓负荷的患者，在PPCI术中，联合应用血栓抽吸导管和冠状动脉内注射rh-proUK，较单纯血栓抽吸可以明显提高心肌灌注水平，减少心肌坏死面积，保护左心功能。虽然与冠状动脉内注射替罗非班相比，其ST段回落情况、超声心动图提示左心室容积及LVEF、MRI水平心肌保护和MACE差异无统计学意义，但冠状动脉内注射rh-proUK组ST段回落＜50%发生率与MACE的发生率均低于替罗非班组。其优势可能在于，首先冠状动脉内注射rh-proUK，更符合STEMI发病的病理生理过程，在应用血栓抽吸导管抽吸出悬浮血栓后，可以进一步溶解冠状动脉内残存血栓，改善术中TIMI血流；其次，冠状动脉内注射rh-proUK可以增加IRA内局部药物浓度，增加溶栓效果，减少慢血流无复流的发生［26］，提高心肌灌注，同时减少了患者全身溶栓药的剂量，降低患者出血风险。

综上所述，PPCI的手术策略是“多取出，少置入”，尽可能地挽救濒死心肌，改善心肌水平灌注。寻求更安全有效的途径，探索新的手术方法，以进一步改善STEMI患者PPCI的手术效果，一直是临床研究的热点。在PPCI术中，针对LAD存在重度血栓负荷的患者，冠状动脉内注射rh-proUK，可以提高心肌灌注水平，方法安全、有效，且不增加出血并发症。本研究是单中心回顾性研究，需要多中心、随机、大样本研究进一步证实；本研究只是针对LAD存在重度血栓负荷者，对于IRA为左回旋支和右冠状动脉者无参考意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突