某院门诊患者胺碘酮与他汀类药物潜在代谢性相互作用处方分析

曹 迪，王兆斌，程 军

0 引言

他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，使血清胆固醇水平降低，广泛用于高脂血症及其所致的心血管疾病的预防和治疗[1]，临床上常用的他汀类药物主要有阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀等，其中辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀主要通过细胞色素P450酶系统的CYP3A4代谢[2]。联合使用CYP3A4抑制剂是辛伐他汀、洛伐他汀或阿托伐他汀导致横纹肌溶解的风险因素[3]。胺碘酮是一种III类抗心律失常药物，是治疗房性心律失常和室性心律失常最有效的药物之一，是CYP3A4代谢酶的底物和中度抑制剂[4-5]。调查显示，44%使用胺碘酮的患者并用了他汀类药物[6]，因此，本研究以代谢酶学理论为指导，从药物代谢环节的相互作用调查我院胺碘酮联合他汀类的药物处方，对潜在的代谢性药物相互作用(pDDIs)进行严重性分级，并收集胺碘酮联合他汀类药物致不良反应的个案报道进行统计分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 采用我院合理用药软件调取2017年1月1日至2020年5月31日门诊含有胺碘酮的所有联合用药处方，通过Excel软件进行分类汇总，找出胺碘酮与他汀类联合使用的所有处方。

1.2 方法

1.2.1 采用Excel软件对胺碘酮与他汀类联合应用处方进行统计分析 记录处方中患者科室、姓名、性别、年龄、诊断、药物剂量等相关信息。基于Micromedex药物相互作用数据库，并结合药品说明书及文献报道，对胺碘酮联合他汀类处方中的代谢性pDDIs进行鉴别及严重性分级[7]。pDDIs严重性分级见表1。

表1 pDDIs严重性分级

1.2.2 胺碘酮联合他汀类药物致不良反应个案报道搜集 中文以“胺碘酮”和“他汀类”为主题词检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)数据库，英文以“Amiodarone”和“Statin”为检索词检索PubMed数据库，搜集胺碘酮联合他汀类药物致不良反应个案报道。检索时间截至2020年6月22日。

2 结果

2.1 2017-2020年胺碘酮联合使用他汀类处方基本情况 胺碘酮联合用药处方共565张，联合他汀类药物处方共243张(43%)，包含阿托伐他汀158张，瑞舒伐他汀66张，辛伐他汀16张，氟伐他汀3张。其中胺碘酮联合辛伐他汀、阿托伐他汀存在代谢性pDDIs，共174张处方，占联合他汀类处方的71.6%。174张处方中，男78张，女96张。患者年龄40～93岁，平均年龄76.6岁。诊断主要为心律失常166张、高血压105张、冠心病80张、糖尿病26张、脑梗死25张。pDDIs处方他汀类药物使用剂量及科室分布见表2。

2.2 胺碘酮与他汀类药物pDDIs严重性分级 按照Micromedex药物相互作用数据库，并结合药品说明书及文献报道，胺碘酮与辛伐他汀或阿托伐他汀联合使用，存在发生横纹肌溶解、肝功能损害的风险。pDDIs严重性分级情况见表3。

2.3 联合用药处方中其他CYP3A4抑制剂致pDDIs情况 在胺碘酮联合阿托伐他汀处方中共发现5张处方联合其他CYP3A4抑制剂，分别是替格瑞洛2张、罗红霉素3张，查询Micromedex药物相互作用数据库，替格瑞洛、罗红霉素与阿托伐他汀严重性分级均为“Moderate(C)”，潜在风险为横纹肌溶解、肝功能损害。在胺碘酮联合辛伐他汀处方中共发现2张处方联合CYP3A4抑制剂氨氯地平，查询Micromedex药物相互作用数据库，氨氯地平与辛伐他汀严重性分级为“Major(B)”，潜在风险为横纹肌溶解、肝功能损害。

表2 胺碘酮与他汀类药物存在pDDIs的处方一般情况统计

表3 胺碘酮与他汀类pDDIs严重性分级

2.4 胺碘酮与他汀类药物相互作用致不良反应个案报道文献汇总 检索CNKI、WanFang、VIP、PubMed数据库，共收集胺碘酮与他汀类药物相互作用致不良反应文献报道13篇。其中，英文文献7篇，中文4篇，德文2篇。见表4。

3 讨论

调查发现，胺碘酮联合辛伐他汀或阿托伐他汀处方174张，多为老年患者，平均年龄76.6岁，查询本院ADR上报记录，虽未发现相关横纹肌溶解及肝功能损害等不良事件报告，但查询Micromedex药物相互作用数据库，pDDIs严重性分级分别为“Major(B)”、“Moderate(C)”，存在发生横纹肌溶解、肝功能损害风险。胺碘酮与他汀类代谢性pDDIs很早就受到关注。1990-2002年，美国食品药品监督管理局(FDA)共收到阿托伐他汀、辛伐他汀相关不良反应报告7 387份，其中联用胺碘酮65份[21]。有报道，临床药师在监测抗心律失常临床治疗中发现，最常见的具有临床意义的药物相互作用为胺碘酮和辛伐他汀联合使用[22]。胺碘酮与他汀类代谢性pDDIs应引起药学人员注意。

表4 胺碘酮与他汀类药物相互作用致不良反应个案报道文献

检索相关数据库，发现胺碘酮与他汀类药物相互作用致不良反应个案报道14例，涉及2种通过CYP3A4酶代谢的他汀类药物，其中辛伐他汀10例，阿托伐他汀4例。发生时间最短2 d，最长38个月。不良反应临床表现主要为横纹肌溶解及肝功能损害。14例报道中，阿托伐他汀日剂量40 mg 2例，20 mg 2例；辛伐他汀40 mg 7例，80 mg 3例。他汀类药物诱发横纹肌溶解有剂量依赖性[23]。《美国心脏协会的科学申明：他汀类和选择性应用心血管疾病的药物之间相互作用的管理建议》建议胺碘酮与他汀类药物合用时，辛伐他汀日剂量限制应为20 mg，洛伐他汀日剂量限制应为40 mg[24]。经查询，未发现阿托伐他汀推荐剂量相关报道，但建议尽量使用小剂量。另外，有研究表明，联用2种CYP3A4抑制剂可能进一步影响辛伐他汀、阿托伐他汀的代谢[25]，在个案报道中有2例联合使用了其他CYP3A4抑制剂，分别为克拉霉素[9]、氟康唑[18]，均导致了严重的横纹肌溶解症。笔者所在医院也发现了联用其他种类的CYP3A4抑制剂情况。提示临床医生在开具他汀类药物处方时，在重点关注他汀类药物剂量的同时，也要关注其他CYP3A4抑制剂联用情况，以最大限度避免pDDIs所致的不良反应发生。

本次调查中，胺碘酮联合辛伐他汀、阿托伐他汀的处方在联合他汀类处方中占71.6%，pDDIs严重性分级分别为“Major(B)”、“Moderate(C)”，需要进行干预或者严密监测。在健康志愿者中，胺碘酮增加辛伐他汀血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、峰值血浆浓度(Cmax)和t1/2，分别为73%(P=0.02)、100%(P=0.02)和48%(P=0.06)[26]。同样其也能增加阿托伐他汀的血药浓度[27]，增加横纹肌溶解、肝功能损害的发生风险。若必须联合使用时，建议辛伐他汀应避免超过限定日剂量，阿托伐他汀尽量从小剂量开始使用，或者换用普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀。普伐他汀和匹伐他汀几乎不经过P450酶代谢，氟伐他汀和瑞舒伐他汀主要经过CYP2A9酶代谢[28]。同时避免联合使用第2种CYP3A4抑制剂情况，必须使用时，尽量选择非同时给药，有证据表明，非同时氨氯地平给药组辛伐他汀的Cmax和AUC分别为同时给药组的63.2%和66.0%，但两组之间的血脂和血压相较基线的变化相当[28]。

综上所述，我院胺碘酮联合辛伐他汀或阿托伐他汀处方，虽无超限定日剂量现象，但是pDDIs严重性分级分别为“Major(B)”、“Moderate(C)”，存在发生肌病或横纹肌溶解的风险。另外，联合用药中老年患者众多，少数患者存在联合使用2种CYP3A4抑制剂情况，主要集中在全科医学科。处方中的pDDIs成为不安全用药的危险因素，因此，需要临床医师了解药物的代谢动力学特征及pDDIs的发生风险。同时，药师应加强处方审核，对出现pDDIs的处方加强干预。另外，临床药师应加强对应用他汀类药物患者的用药指导，告知患者不应随意增加药物剂量，加强pDDIs用药监护，降低用药风险。