基于循证证据的Prader-Willi综合征合并肺部感染患儿抗感染治疗的药学思考

海莉丽，宁文慧，陈 晨，金志鹏，马姝丽，李 涛

0 引言

Prader-Willi综合征是基因缺陷所致的遗传病，发病率为1/30 000～1/10 000，每年死亡率约3%。呼吸系统及发热性疾病是儿童期最常见的死因[1]。反复呼吸道感染时常伴有耐药菌存在，病情迁延，难以控制。对于Prader-Willi综合征合并肺部感染患儿抗感染药物的选择影响患儿预后，抗感染药物最佳剂量也是治疗有效性和安全性的关键点。当合并肥胖时，患儿药物剂量难以正确选择，常规推荐剂量可能导致药物过量，从而发生药物不良反应，甚至不得不中断治疗；药物剂量不足也是导致治疗失败的重要原因。本研究通过介绍合并肥胖的Prader-Willi综合征患儿抗感染治疗过程、抗感染药物品种及剂量制定等方面内容，为临床医生和临床药师对该病治疗药物的管理提供参考。

1 临床资料

1.1 患儿基本资料和入院前临床资料 患儿，男，7岁，身高137 cm，实际体重57.5 kg，理想体重32 kg。2020年5月22日以“房间隔缺损修补术后10 d，发热、咳嗽、机械通气7 d余”为主诉入院。入院前10 d因“先天性心脏病”在外院行“房间隔缺损修补术”，术后无不适。入院前7 d患儿出现发热，最高体温不详，有咳嗽，阵咳有痰，伴呼吸困难，给予“机械通气”及静脉输注“美罗培南、氟康唑氯化钠注射液、米力农注射液”及口服“西地那非、波生坦片”等治疗，效果差。

约6年前患儿被确诊为“Prader-Willi综合征”，未行特殊治疗。生后至今仍因反复呼吸道感染住院，约1～2次/年。

1.2 入院后资料及治疗方案 患儿入院后诊断为“重症肺炎”，继续机械通气、抗感染、雾化、祛痰、加强呼吸道管理。首先给予美罗培南联合氟康唑经验性抗感染治疗。入院第3天，患儿临床症状未见好转，加用利奈唑胺联合抗感染治疗。入院第8天感染加重，根据病原学结果(痰培养)，调整抗菌药物转为目标治疗，但仍未见明显疗效，经过治疗团队分析疗效不佳可能原因，并调整治疗方案，经进一步有效治疗后感染症状好转，疗效佳。具体治疗方案见图1，治疗过程中病原学检测见表1。

图1 治疗过程中炎症指标及治疗药物

表1 患儿治疗过程中病原学检测结果

患儿肥胖，治疗过程中依据总体重(Total body weight，TBW)和理想体重(Ideal body weight，IBW)相结合的方式确定抗菌药物给药剂量。依据查询文献数据库及指南循证方法，个体化给药。见表2。

表2 药物剂量制定依据

2 讨论

2.1 基于循证证据的抗感染药物选择 患儿入院后诊断为医院获得性肺炎，考虑耐药革兰阴性菌感染可能性大[2-3]。指南推荐可选碳青霉烯类药物[2]，结合宿主因素，入院后经验性给予美罗培南联合氟康唑治疗。

入院后培养回报耐碳青霉烯酶鲍曼不动杆菌(Carbapenem-resistantAcinetobacterbaumanii，CRAB)，只对多粘菌素、替加环素敏感。指南提示，对于CRAB需采用多药联合抗感染治疗[4]，多黏菌素B对多重耐药的革兰阴性杆菌具良好体外抗菌活性，但存在异质性耐药[5]，常推荐联合治疗。该药和多种药物联合对鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii，AB)菌株具有协同作用[6-8]。一项网状Meta分析提示，舒巴坦制剂对CRAB肺炎在细菌清除、临床治愈及患者存活率方面均显示出优势[9]。因此，结合药敏结果给予多粘菌素B联合头孢哌酮舒巴坦治疗。从理论上分析，该方案应该可以达到预期治疗目标。但是，治疗过程中炎症指标呈上升趋势，伴有喘憋，氧饱和难以维持，胸部影像学提示肺炎加重。分析原因可能为以下四方面：①药物剂量、血药浓度是否达标；②菌谱覆盖情况,是否有合并感染；③机体营养状况；④基础免疫情况。患儿目前药物剂量均依据重症剂量给予，且均考虑到药物在组织中的分布因素；多粘菌素B联合头孢哌酮舒巴坦联合抗感染治疗，能够覆盖常见多重耐药革兰阴性杆菌，且对除苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌之外的革兰阳性球菌也可有效覆盖。患儿病原学培养为CRAB，结合目前症状体征，排除其他感染灶及继发感染；对于基础免疫和机体营养状况进一步优化。综上，目前导致疗效不佳的可能因素为多粘菌素B肺部药物浓度偏低。由于肺部药物浓度偏低[10]，多粘菌素B或多粘菌素E对于治疗肺部感染疗效问题存在争议。研究提示，多粘菌素B或多粘菌素E对于多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎疗效欠佳[10-12]。美国临床和实验室标准协会(The Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)2020年版指出，多粘菌素B或多粘菌素E全身给药时对肺炎疗效不佳[13]，这与本案例一致。暂无多粘菌素B雾化用于儿童的安全性及剂量相关研究，无法开展该药物雾化吸入。

目标治疗疗效不佳，基于循证依据及药敏结果，我们调整为头孢哌酮舒巴坦、替加环素联合利福平抗感染治疗。替加环素治疗肺部感染也存在争议，常规剂量的替加环素在肺泡上皮衬液里浓度不足以治疗AB[14]，但在肺泡细胞内能够达到治疗浓度[15]。联合其他抗菌药物治疗时能够获得较好疗效[16-17]，尤其是与头孢哌酮舒巴坦联合治疗[18-19]。许多研究报道利福平与头孢哌酮舒巴坦联合治疗AB具有协同作用[20-21]，其机制可能为利福平能有效降低AB对其他药物的MIC值[22]。本患儿经过治疗后，临床症状、实验室炎症指标及影像学检查均逐渐好转，临床治疗有效。治疗过程中，临床药师密切监护血常规、肝肾功能等指标，用药过程中未出现药物相关不良反应。

2.2 基于循证证据的肥胖患儿个体化药物剂量选择 儿童药物剂量依据3个方面：①按儿童体重计算：此方法简单易行，可行性好；②按儿童年龄计算：此方法不太实用，临床应用少；③按体表面积计算：此方法繁琐，推荐数据偏少，目前多适用于安全范围窄，毒性较大药物，如抗肿瘤药、激素等[23]。

本患儿体重过大，计算理想体重为32 kg。过量的脂肪组织对身体总含水量、器官大小和功能有显著影响，改变药物的分布和清除[24]。常规儿童剂量推荐均是基于正常体重成人外推或者正常体重儿童药代动力学数据获得。如何基于循证证据个体化制定该患儿药物剂量成为治疗重点，这与抗感染治疗的疗效及安全性极其相关。

抗感染药物依据亲水基团常被归为亲水性药物和亲脂性药物[25]。药物的剂量受表观分布容积(Apparent volume of distribution，Vd)和清除率(Clearance rate，CL)影响。从药代动力学理论分析，亲水性药物难以进入脂肪，与理想体重关系更为密切，相反，亲脂性药物容易进入脂肪组织，与总体重更为密切[26]。但是有研究发现，头孢唑林(亲水性药物)在肥胖患儿体内应依据实际总体重(TBW)计算给药剂量[27]。此结果与其他研究相一致(包含药物有美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟等)[28]。万古霉素作为亲水性药物，对于儿童的研究较多，肥胖儿童Vd增大、CL增加[29]，因此，指南推荐对于肥胖儿童，建议以总体重计算药物剂量，且需给予负荷剂量[30]。美罗培南、头孢哌酮舒巴坦、多粘菌素B均为亲水性药物，我们依据TBW计算药物剂量，且如果剂量超过成人最大剂量，考虑到药物的安全性，按成人剂量。

利奈唑胺为中度亲脂性药物，目前暂无肥胖患儿药代动力学相关性研究，成人研究提示，体重150 kg以下给予标准剂量均能达到良好治疗效果[31]，提示超重患儿应该以IBW调整剂量，但目前缺乏高质量临床研究评估该结果，迫切需要开展进一步研究。替加环素、利福平均属于亲脂性药物，依据亲脂性药物的研究结果，利福平按IBW计算药物剂量，不超过成人剂量。依据文献研究，推荐替加环素加倍剂量[32-33]可取得良好的抗感染效果，按照IBW计算的加倍剂量超过说明书推荐成人剂量，因此，按首剂100 mg，维持50 mg，q12h给药。

关于药物在肥胖患儿体内药代动力学参数的变化，理论和实践存在一定差异，分析原因可能为①肥胖患者亲水性药物分布往往是增加的[34];②肥胖可改变某些药物的血浆蛋白结合程度，这种变化与血清中α1-酸性糖蛋白浓度增加有关(α1-酸性糖蛋白可与部分碱性抗生素结合)，也与血清脂蛋白表达的改变有关，后者可与药物竞争白蛋白[35]。临床中对于肥胖患儿药物剂量选择不能单纯依据药物特点一概而论，应依据药代动力学参数变化，具体问题具体分析，制定个体化治疗方案。同时，开展肥胖儿童群体药代动力学及药效学相关研究也亟待提上日程。

3 结论

Prader-Willi综合征是儿童特有的基因缺陷病，多数患儿体重过大，合并反复感染，在治疗过程中更需要多学科(临床医生、临床药师、微生物专家等)参与个体化药物及剂量选择，从而达到理想抗感染疗效，改善患儿预后，提高生存质量。

致谢：感谢本著作撰写期间给予笔者帮助的所有科室、临床医生及药学同行，感谢杂志社的各位老师。

本研究所有作者声明不存在利益冲突关系。