淫羊藿-五味子药对治疗非酒精性脂肪肝机制的网络药理学研究

宋昌梅 杲春阳 付燕来 张晋 陈宝贵

摘要 目的：基于网络药理学探讨淫羊藿-五味子药对治疗非酒精性脂肪肝的作用靶点及机制。方法：通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、中医药综合数据库（TCMID）获取淫羊藿和五味子的化学成分和靶点，并构建成分-靶点网络，其中化学成分的筛选条件为口服生物利用度（OB）≥30%和类药性（DL）≥0.18。通过GenCards和OMIM数据库筛选出淫羊藿-五味子治疗非酒精性脂肪肝的潜在作用靶点。利用Cytoscape软件构建疾病-成分-靶点之间网络图，进一步进行基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析。结果：共筛选出药效成分31个，药物与疾病作用交集靶点69个，涉及109条通路，显示“淫羊藿-五味子”可能通过作用于IL6、AKT1、CXCL8等关键靶点，主要参与转录正调控DNA模板、免疫应答、细胞对肿瘤坏死因子的反应等生物学过程，从而调节AGE-RAGE、NAFLD等通路，达到治疗作用。结论：通过中药网络药理学，初步探讨出“淫羊藿-五味子”治疗非酒精性脂肪肝的作用机制，为下一步实验验证提供基础。

关键词 淫羊藿-五味子;温阳化气;非酒精性脂肪肝;经验药对;作用机制;靶点;通路;网络药理学

Abstract Objective：To explore the action target and mechanism of drug pairs Herba Epimedii-Fructus Schisandrae Chinensis in the treatment of nonalcoholic fatty liver based on network pharmacology.Methods：The chemical components and targets of Herba Epimedii-Fructus Schisandrae Chinensis were obtained from TCMSP and TCMID databases，and the component-target network was constructed.Among them，the screening conditions of chemical components were oral bioavailability （OB）≥30% and drug-like properties （DL）≥0.18.The potential targets of Herba Epimedii-Fructus Schisandrae Chinensis in the treatment of non-alcoholic fatty liver were screened through GenCards and OMIM databases.Cytoscape software was used to construct a network diagram between disease-components-targets，and we further performed gene ontology （GO） enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） enrichment analysis.Results：A total of 31 efficacy components，69 drug and disease intersection targets，involving 109 pathway，were obtained，showing that Herba Epimedii-Fructus Schisandrae Chinensis may works by acting on vital targets such as IL6，AKT1，CXCL8.They mainly involved in the transcriptional positive regulation of DNA template，immune response，cell response to tumor necrosis factor and other biological processes，thereby regulating AGE-RAGE，NAFLD and other pathways to achieve therapeutic effects.Conclusion：This study preliminarily explores the mechanism of drug pairs Herba Epimedii-Fructus Schisandrae Chinensis in the treatment of non-alcoholic fatty liver through the pharmacology of traditional Chinese medicine network，to provide a basis for the next step of experimental verification.

Keywords Herba Epimedii-Fructus Schisandrae Chinensis; Warm yang to form qi; Nonalcoholic fatty liver disease; Experiential couplet medicinals; Mechanism of action; Target; Pathways; Network pharmacology

中圖分类号：R285;R575文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.002

非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是与胰岛素抵抗等密切相关的代谢应激性肝损伤疾病，与2型糖尿病、肥胖、心血管疾病有密切关系[1-2]。研究表明，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因，但目前临床尚缺乏疗效确切的防治药物[3]。中医学从症状、病因病机等方面将非酒精性脂肪肝归属于“积证”“痰证”等范畴[4]，病性属本虚标实，本虚为阳气不足，标实涉及气滞、痰湿、瘀血等。《金匮要略》载“病痰饮者，当以温药和之”，温阳化气是非酒精性脂肪肝重要的治疗思路[5-6]。五味子-淫羊藿是陈宝贵教授临床常用的温阳化气、调补脾肾的经验药对[7]，淫羊藿温肾阳以暖脾胃，五味子敛阴阳入脾肾，一散一敛，调节气机升降出入，以化痰湿、消胀满，补虚祛邪，达到治疗非酒精性脂肪肝的目的[8]。实验研究表明五味子中木脂素类、黄酮类等成分可抑制肝脏脂肪沉淀，减少肝脏转氨酶的释放，抗纤维化[9-10]，淫羊藿中的淫羊藿苷等物质可调节脂代谢，抑制炎症介质，改善肝纤维化[11]。

目前关于探索淫羊藿、五味子治疗非酒精性脂肪肝的作用，多从单一药物成分或单个靶点、通路进行，缺少对二者合用多成分、多靶点途径的研究。近年来网络药理学研究方法的出现，实现药物研究从单一靶点到多信号通路的多途径调节[12]。网络靶标充分考虑到中药成分的多样性及关联性，将病证生物分子网络当做靶标，以预测中药治疗疾病的作用机制，这一概念的提出和方法的建立大大推动了中药复方网络药理研究的进展[13-14]。本研究旨在通过中药网络药理学方法，建立“药对-靶点-通路-疾病”多层次生物作用网络，探讨“淫羊藿-五味子”治疗非酒精性脂肪肝的作用机制，为今后的实验研究提供依据和方向。

1 材料与方法

1.1 淫羊藿-五味子药对药效成分筛选及靶点获取  通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）和中医药综合数据库（TCMID）（http：//www.megabionet.org/tcmid/），结合文献查阅，得到淫羊藿、五味子所有化学成分，再设定筛选条件为口服生物利用度（OB）≥30%和类药性（DL）≥0.18，筛选出淫羊藿、五味子的活性成分。同时在TCMSP数据库中获取相关化合物靶点蛋白，通过Uniprot数据库（http：//www.uniprot.org/）将预测出的靶点蛋白名转换为基因名，对应相应的人源基因名称。

1.2 非酒精性脂肪肝相关作用靶点的筛选 在GeneCards数据库（http：//www.genecards.org/）和OMIM数据库（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/omim）中输入关键词“Non-alcoholic fatty liver disease”搜索已报道的与非酒精性脂肪肝相关的基因，去除重复基因和假阳性基因，与药物作用靶点进行匹配，得到药物与疾病的交集靶点，即淫羊藿-五味子药对治疗非酒精性脂肪肝的潜在作用靶点。

1.3 药物-活性成分-靶点-疾病网络的构建 将淫羊藿-五味子的活性成分和非酒精性脂肪肝的潜在作用靶点导入Cytoscape3.7.1软件，绘制药物-活性成分-靶点-疾病网络。

1.4 蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建与分析 将交集靶点蛋白导入String数据库（https：//string-db.org/cgi/input.pl），获取PPI网络，并将结果保存成TSV格式导入Cytoscape3.7.1软件，再利用“Network Analysis”功能进行网络的拓扑属性分析，依据其Degree（节点度值）重要的网络拓扑参数，明确“淫羊藿-五味子”治疗非酒精性脂肪肝关键作用的靶点蛋白。同时运用Cytoscape3.7.1软件Cluster Maker插件，将上述PPI网络中靶点蛋白进行模块化分析。

1.5 基因本体（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析 利用DAVIAD数据库（https：//david.ncifcrf.gov/）进行GO富集分析，分析靶点蛋白的生物学意义。利用Cytoscape软件中ClueGO插件进行KEGG通路富集分析，进而分析淫羊藿-五味子药对治疗非酒精性脂肪肝的可能通路及机制。

2 结果

2.1 淫羊藿-五味子药对药效成分筛选 共得到31个药效成分，其中淫羊藿药效成分23个，五味子药效成分8个，及药对活性成分相应靶点蛋白189个。见表1。

2.2 淫羊藿-五味子药对成分-靶点-疾病网络图   检索GeneCard、OMIM数据库获取非酒精性脂肪肝相关联的基因靶点，与“淫羊藿-五味子”有效活性成分靶点进行匹配，获得交集靶点69个，并运用Cytoscape3.7.1软件绘制活性成分-靶点-疾病网络图。可见淫羊藿-五味子药对中一个活性成分可作用于多个靶点，一个靶点也可与多种活性成分相对应，从而提示“淫羊藿-五味子”能够通过31个药效成分，作用于69个靶点达到治疗非酒精性脂肪肝的作用，体现了“淫羊藿-五味子”治疗非酒精性脂肪肝具有多成分、多靶标的特点。见图1。

2.3 PPI网络分析结果 网络拓扑学分析结果见图2。PPI网络共包含45个节点，164条边，其中节点表示靶点蛋白，每条边表示靶点蛋白质与蛋白质之间的相互作用关系，边的粗细代表相互作用力强弱。根据节点连接度（Degree）大小，获取关键靶点蛋白。结果显示前15个靶点蛋白见表2，其中，与细胞炎症有关的靶点蛋白包括白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-1β（IL-1β）、细胞趋化因子2（CCL2）、白细胞介素-10（IL-10）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）;与细胞增殖分化相关靶点蛋白包括苏氨酸激酶1（AKT1）、环氧化酶2（PTGS2）、转录因子AP-1/JUN、丝裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）、MYC原癌基因蛋白质（MYC）、表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、血红素加氧酶1（HMOX1）;与脂质代谢、胰岛素信号转导相关的有：雌激素受体1（ESR1）、白细胞介素-6（IL-6）、苏氨酸激酶1（AKT1）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）。據此推测，淫羊藿-五味子药对可通过调节相关靶点蛋白改善脂质代谢、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗细胞增殖达到综合治疗非酒精性脂肪肝的作用。

2.4 GO富集分析 GO富集分析结果显示，共富集21个分子功能、7个细胞组分和30个生物学过程。见图3～5。淫羊藿-五味子药对治疗非酒精性脂肪肝涉及的细胞组分主要有膜筏、投射神经元、细胞器膜、细胞内面上细胞器、内质网膜等;分子功能主要有RNA聚合酶Ⅱ转录因子活性配体激活的序列特异性DNA结合、细胞因子活性、药物结合、转录因子结合、类固醇激素受体活性等;参与的生物学过程主要有转录正调控DNA模板、免疫应答、细胞对肿瘤坏死因子的反应、成纤维细胞增殖的正调控、类固醇激素介导的信号通路等。

2.5 KEGG通路分析 利用Cytoscape软件中ClueGO插件进行KEGG通路分析，共富集109条通路。见图6～7。其中较为重要的通路有糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路（AGE-RAGE Signaling Pathway in Diabetic Complications）、PI3K-AKT信号通路（PI3K-AKT Signaling Pathway）、丙型肝炎（Hepatitis C）、查加斯病（Chagas disease）、松弛信号通路（Elaxin Signaling Pathway）、流体剪切应力与动脉粥样硬化（Fluid Shear Stress and Atherosclerosis）、非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）等通路，表明“淫羊藿-五味子”药效成分可能通过作用于以上通路实现对非酒精性脂肪肝的治疗作用。

3 讨论

目前非酒精性脂肪肝的发病机制尚不明确，其中胰岛素抵抗、肝脏脂肪细胞蓄积、脂质代谢产物脂毒性作用，是非酒精性脂肪肝肝炎发生的重要过程[15]。《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精。”脾胃亏虚、阳气不足不能将饮食化为人体所需的蛋白质、葡萄糖等精微物质，引起血液中血糖、血脂升高以供能，导致机体代谢紊乱，可能是胰岛素抵抗发生的中医病因病机[16]。《玉楸药解》释淫羊藿：“味辛，苦，微溫，入足少阴肾、足厥阴肝经。”可“温补肝肾”“消瘰疬”;《本草经集注》载五味子：“酸，温……主益气……养五脏。”二药配伍，酸辛并用，阴阳并济，以调整脏腑阴阳，促进气血津液正常的濡养及代谢功能。中医药多途径、多靶点的治疗优势，能通过改善胰岛素抵抗、抗氧化应激、减少炎症介质释放等方面达到综合治疗非酒精性脂肪肝的目的[17]。

网络药理学结果显示，淫羊藿-五味子药对的药效成分共31个，药物-疾病交集靶点69个，以上药效成分通过调控IL6、AKT1、CXCL8、VEGFA、PTGS2、IL1B、JUN、MAPK8、IL10、PPARγ等靶点，作用于AGE-RAGE、丙型肝炎、松弛信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝等通路达到治疗NAFLD的疗效。目前已有研究表明，在非酒精性脂肪肝发病机制中，IL-6、IL-1β不仅是重要的炎症介质，还能促进胰岛素抵抗、改变脂质代谢[18-19]，而阻断二者的表达水平可降低炎症反应，改善肝纤维化;JNK活性降低可改善脂肪变性、抑制肝组织炎症反应[20]，从而缓解内质网应激引发的“未折叠的蛋白质反应”（UPR）;血清中炎症标志物IL-10[21]、IL-8[22]的水平与非酒精性脂肪肝严重程度相关，而VEGFA、EGFR靶点蛋白则通过干扰核糖体、泛素介导的蛋白水解、局灶性黏附等通路影响非酒精性脂肪肝疾病进程[23];PTGS2抑制剂可以抑制PPARγ的表达和激活，从而改善肝脏脂质代谢和胰岛素抵抗[24]。

GO富集分析结果显示，淫羊藿-五味子治疗非酒精性脂肪肝的关键靶点主要分布在膜筏、投射神经元、细胞器膜、细胞内面上细胞器、内质网膜等细胞组分，具有RNA聚合酶Ⅱ转录因子活性配体激活的序列特异性DNA结合、细胞因子活性、药物结合、转录因子结合、类固醇激素受体活性等分子功能，主要参与转录正调控DNA模板、免疫应答、细胞对肿瘤坏死因子的反应、成纤维细胞增殖的正调控、类固醇激素介导的信号通路等生物学过程。可见“淫羊藿-五味子”治疗非酒精性脂肪肝是通过多种细胞组分、结合多种分子功能、参与多种生物学过程而发挥作用的。

KEGG通路分析结果显示，淫羊藿-五味子药对通过AGE-RAGE信号通路、丙型肝炎、查加斯病、松弛信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝等通路达到治疗NAFLD的作用。已有研究发现，AGE-RAGE信号通路在非酒精性脂肪肝的发病过程中有重要的作用，胰岛素抵抗、脂代谢受损促进糖基化终产物（AGEs）的生成，而AGEs与RAGE结合后，激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶等靶点，相关细胞因子活化后，促进活性氧生成、炎症反应、细胞增殖分化，抑制AGE-RAGE信号通路可在一定程度上改善NAFLD[25-26]。PI3K/AKT信号转导通路在调节肝脏胰岛素的葡萄糖代谢功能有关键作用，胰岛素与其受体（IR）结合后，会触发一系列磷酸化反应并激活关键下游靶点如IRS2、PI3K和AKT，PI3K/AKT活化后引起糖原合成酶激酶3α（GSK3α）、糖原磷酸化酶（GP）等失活，从而诱导糖原合成，上调PI3K/AKT信号通路可增加肝脏中IR的表达[27]，及下游血红素氧合酶1（HO-1）和醌氧化还原酶1（NQO1）等表达[28]，从而达到改善糖代谢、脂质代谢、抗氧化损伤的作用。此外，“淫羊藿-五味子”还作用在NAFLD疾病通路发挥治疗作用，其机制可能是抑制依赖于LKB1/AMPK/mTOR通路的SREBPs激活，以及激活Nrf2等因子，阻断核因子κB及MAPK等信号通路，抑制内质网应激、相关氧化应激等信号通路有关蛋白的表达，降低血清ALT、AST水平，促进肝星形细胞凋亡，从而改善脂质代谢、减轻肝损伤，延缓肝纤维化[10，29-31]。

此外，研究发现较低的雌激素水平影响非酒精性脂肪肝的发病及程度[32-33]，这与雌激素影响肝脏脂代谢，减少肝细胞脂质沉积有关[34]，而淫羊藿、五味子中所含有的黄酮类、木脂素类有较好的拟雌激素作用[35-37]。“淫羊藿-五味子”药效成分可作用于雌激素受体（ESR1），参与类固醇激素介导的信号通路，达到调节人体雌激素的作用。

综上所述，本研究基于网络药理学技术，结合已有实验报道，初步探索了淫羊藿-五味子药对治疗NAFLD多层次的作用机制，同时也体现中医药治疗的整体观念。该结果为进一步实验研究及临床应用提供一定的依据，也为淫羊藿和五味子单一成分治疗NAFLD的研究提供不同的思路。但是，本研究存在一定局限性，首先剂量是中药发挥作用的关键之处，不同剂量的配伍可达到不同的治疗目的;其次，复方煎煮后是否产生新的化合物，从而作用于其他的靶点和通路，尚不能确定;最后采用数据库的不同，也可能给研究结果带来一定影响。因此，上述结果尚需本研究组进一步通过实验进行验证。

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（2019-12-01收稿 责任编辑：张雄杰）