炎症标志物与男性吸烟人群肺癌发病风险关系的9年前瞻性队列研究

王贺永，李霓，吴寿岭，王刚，吴丽丽

全国肿瘤登记中心数据显示，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例约73.3万例，在男性吸烟人群中更为突出［1］。在众多致癌危险因素中，慢性炎症是近年来的研究热点之一［2］。超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和中性粒细胞（neutrophil，NE）是临床常用的炎症标志物，其数据较稳定，且便于检测［3］。目前，hs-CRP及NE计数与男性吸烟人群肺癌发病风险的关系尚存争议，缺乏大样本量研究证实［4-5］。本研究在开滦集团职工队列人群基础上，探讨hs-CRP联合NE计数与男性吸烟人群肺癌发病风险的关系，旨在为肺癌高危人群的防控提供数据支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2006年开滦集团全体职工开始进行健康体检，且之后每两年体检1次，建立研究队列。本研究选取开滦集团职工队列人群为研究对象。纳入标准：（1）2006年首次健康体检时完成hs-CRP和NE计数检测；（2）体检者同意将体检数据用于科学研究并签署知情同意书。排除标准：（1）首次健康体检时确诊为肿瘤者；（2）体检资料不完整。本研究通过开滦总医院医学伦理委员会审核通过（批准号：2021004）。

1.2 数据收集 2006年开始按照统一标准收集数据，包括健康体检数据及新发肺癌情况，健康体检数据包括年龄、饮酒情况、糖尿病史、受教育程度、体育锻炼情况、体质指数（body mass index，BMI）、hs-CRP及NE计数［6］。hs-CRP检测方法如下：取体检者静脉血（晨起空腹）5 ml，离心机3 000 r/min（离心半径16 cm）离心10 min，取上层血清，采用免疫比浊法检测血清hs-CRP水平；采用Sysmex XT-1800i全自动血液分析仪及其配套试剂检测NE计数。

1.3 质控信息 数据调查员均按照统一标准培训，数据采用EpiData进行录入（含逻辑核查）；肺癌新发病例采用肿瘤登记软件CanReg 4进行录入（含逻辑核查）。hs-CRP和NE计数均在同一实验室由资深专业检验师按统一操作流程完成。

1.4 随访方法 采用定期体检和电话随访相结合的方式进行随访，每两年体检1次，每年电话随访1次。随访截至2015-12-31，终点事件为发生肺癌。

1.5 统计学方法 应用SAS 9.4软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示；计数资料以绝对数或相对数表示，其中受教育程度、体育锻炼情况及BMI因被调查者未填写相关数据而导致部分数据缺失；采用寿命表法计算累积肺癌发病率，绘制K-M生存曲线，并进行Log-rank检验；炎症标志物与肺癌发病风险的关系分析采用多元Cox比例风险回归分析。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 开滦集团职工队列人群基本资料 2006年参加开滦职工健康体检者共101 510人，删除缺少hs-CRP数据3 186人、缺少NE计数数据5 215人、既往有恶性肿瘤病史374人、女职工18 866人、不吸烟男职工38 592人，最终纳入男性吸烟者35 277人，随访9年，平均随访（8.7±1.3）年，新发肺癌404人。纳入的男性吸烟者平均年龄（51.2±12.2）岁；饮酒27 557人，占78.12%；有糖尿病史3 307人，占9.37%；受教育程度：初中以下5 123人，初中22 079人，初中以上8 005人；体育锻炼情况：无4 972人，偶尔22 497人，经常7 670人；BMI：＜24.0 kg/m213 194人，24.0～27.9 kg/m215 239人，≥28.0 kg/m26 674人；hs-CRP：≤3 mg/L 29 369人，＞3 mg/L 5 908人；NE计数：≤4×109/L 19 519人，＞4×109/L 15 758人。

2.2 不同炎症标志物的男性吸烟人群累积肺癌发病率比较 基线hs-CRP＞3 mg/L且NE计数＞4×109/L人群3 301人，基线hs-CRP≤3 mg/L和/或NE计数≤4×109/L人群31 976人。基线hs-CRP＞3 mg/L且NE计数＞4×109/L人群累积肺癌发病率为2 107/10万，高于基线hs-CRP≤3 mg/L和/或NE计数≤4×109/L人群的1 191/10万，差异有统计学意义（χ2=24.91，P＜0.001），见图1。

图1 不同炎症标志物的男性吸烟人群累积肺癌发病风险的K-M生存曲线Figure 1 K-M survival curve of cumulative risk of lung cancer in male smokers with different levels of inflammatory markers

2.3 炎性标志物与男性吸烟人群肺癌发病风险的关系将肺癌作为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），将年龄、饮酒、糖尿病史、受教育程度、体育锻炼情况、BMI及基线炎症标志物作为自变量，进行多元Cox比例风险回归分析，结果显示，基线hs-CRP＞3 mg/L且NE计数＞4×109/L的男性吸烟人群肺癌发病风险是基线hs-CRP≤3 mg/L和/或NE计数≤4×109/L的男性吸烟人群的1.81倍〔95%CI（1.39，2.37），P＜0.001〕，见表1。按照是否饮酒进行分层分析，结果显示，基线hs-CRP＞3 mg/L且NE计数＞4×109/L的男性吸烟饮酒人群肺癌发病风险是基线hs-CRP≤3 mg/L和/或NE计数≤4×109/L的男性吸烟饮酒人群的2.00倍〔95%CI（1.49，2.70），P＜0.001〕，见表2；但基线炎症标志物不是男性吸烟不饮酒人群肺癌发病风险的独立影响因素（P＞0.05），见表3。

表1 男性吸烟人群肺癌发病风险影响因素的多元Cox比例风险回归分析Table 1 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers

表2 男性吸烟饮酒人群肺癌发病风险影响因素的多元Cox比例风险回归分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers and drinkers

表3 男性吸烟不饮酒人群肺癌发病风险影响因素的多元Cox比例风险回归分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers and non drinkers

2.4 敏感性分析 去除基线伴有急性炎症（hs-CRP＞10 mg/L或NE计数＞10×109/L）的男性吸烟者1 371人后，将肺癌作为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），将年龄、饮酒、糖尿病史、受教育程度、体育锻炼情况、BMI及基线炎症标志物作为自变量（赋值同表2），进行多元Cox比例风险回归分析，结果显示，基线hs-CRP＞3 mg/L且NE计数＞4×109/L的男性吸烟人群肺癌发病风险是基线hs-CRP≤3 mg/L和/或NE计数≤4×109/L的男性吸烟人群的1.67倍〔95%CI（1.22，2.27），P=0.001〕，见表4。

表4 男性吸烟人群肺癌发病风险影响因素的多元Cox比例风险回归分析（去除基线伴有急性炎症的男性吸烟人群后）Table 4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on risk factors of lung cancer in male smokers（after removing the male smokers with baseline acute inflammation）

3 讨论

慢性炎症与恶性肿瘤的关系已在某些特定肿瘤中得到证实，如乙型病毒性肝炎与肝癌的发生有关、人类乳头状瘤病毒感染与宫颈癌的发生有关、胆囊结石可能与肝癌和胰腺癌的发生有关［7-9］。长期慢性炎症状态可能导致癌症发病风险升高，其机制包括氧化损伤所致的基因突变（如K-ras基因与肺腺癌的发生有关）、C反应蛋白诱导趋化因子表达、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路激活致癌等［10-11］。

本研究结果显示，基线hs-CRP＞3 mg/L且NE计数＞4×109/L的男性吸烟人群肺癌发病风险是基线hs-CRP≤3 mg/L和/或NE计数≤4×109/L的男性吸烟人群的1.81倍，基线hs-CRP＞3 mg/L且NE计数＞4×109/L的男性吸烟饮酒人群肺癌发病风险是基线hs-CRP≤3 mg/L和/或NE计数≤4×109/L的男性吸烟饮酒人群的2.00倍；去除基线存在急性炎症的男性吸烟人群后仍显示，基线hs-CRP＞3 mg/L且NE计数＞4×109/L的男性吸烟人群肺癌发病风险是基线hs-CRP≤3 mg/L和/或NE计数≤4×109/L的男性吸烟人群的1.67倍，提示基线hs-CRP＞3 mg/L且NE计数＞4×109/L会增加男性吸烟人群肺癌发病风险，尤其是男性吸烟饮酒人群。

丹麦的一项研究随访时间超过15年，虽然样本量不足1万人，但研究结果较稳定，其结果显示，hs-CRP＞3 mg/L者肺癌发病风险是hs-CRP＜1 mg/L者的 2.2倍〔95%CI（1.0，4.6），P＜ 0.001〕［12］。瑞典的一项研究样本量达4万人，本研究样本量与之相近，其结果显示，hs-CRP＞10 mg/L且白细胞计数＞10×109/L者肺癌发病风险是hs-CRP≤10 mg/L且白细胞计数≤10×109/L者的4.69倍〔95%CI（2.99，7.38），P＜0.001〕［13］。JOSHUA等［14］在老年人队列研究中亦发现，炎性因子水平升高可增加肺癌发病风险。一项英国研究的样本量接近2万，检测基线hs-CRP和白细胞计数，但其结果未发现hs-CRP和白细胞计数与肺癌发病风险相关［15］。分析上述研究结果不同的原因可能与大型研究通常采用基线单次测量方法有关，故推测收集重复测量或累积暴露数据可能在研究设计层面减少矛盾结果；此外，研究人群不同，如本研究对象为男性吸烟人群，可以减少研究人群的异质性，在研究设计层面减少了矛盾结果。

综上所述，基线hs-CRP＞3 mg/L且NE计数＞4×109/L可增加男性吸烟人群肺癌发病风险，尤其是男性吸烟饮酒人群，而针对这一高危人群，戒烟限酒的同时应改变其炎症微环境，以降低肺癌发病风险。

作者贡献：王贺永进行文章的构思与设计，负责撰写、修订论文；吴寿岭进行研究的实施与可行性分析；吴丽丽进行数据收集、整理、分析；李霓进行结果分析与解释；王刚负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。