基于数据挖掘分析中医药治疗冠心病合并失眠的用药规律＊

全洁慧，孙晓昕，贺文韬，严博煜，张 远，刘潇聪，尚 东，董佩佩＊＊

（1.大连医科大学中西医结合研究院 大连116044；2.大连医科大学附属第一医院 大连116011）

冠心病主要是指冠状动脉管腔狭窄或闭塞致心肌缺血、缺氧或坏死引发的心脏病。近年来，冠心病发病率和死亡率呈逐年上升趋势，是我国面临的重大公共卫生问题之一。失眠是常见的睡眠障碍之一，以经常不能获得正常睡眠为特征，主要表现为睡眠时间、深度的不足。睡眠与冠心病的发病率和致死率密切相关。有研究发现冠心病住院患者伴有不同程度的睡眠障碍[1]；睡眠时间<6 h会增加患心脏病的风险[2]，睡眠时间短是心肌梗死的潜在危险因素，并且因果关系成立[3]，睡眠不规律患心血管疾病风险加倍[4]。因此，通过“调节睡眠”来防治冠心病正成为有潜力的研究方向。然而，失眠与冠心病间相互影响的具体机制还不明确，Nature杂志最新报道，睡眠减少降低下丘脑神经肽Hypocretin水平，激活集落刺激因子-1（Colony-stimulating factor 1，CSF-1），导致骨髓中白细胞和中性粒细胞产生过多，直接诱发炎症，破坏血管[5]。Hypocretin-CSF-1通路为睡眠影响心脏提供了新靶点。有证据证明，褪黑素可通过褪黑素膜受体2（MT2）受体亚型的激活，发挥心脏保护作用。睡眠不足影响下丘脑视交叉上核（SCN）的信号传递，抑制褪黑素分泌，下调去乙酰化酶1（sirtuin1，SIRT1）和去乙酰化酶3（sirtuin3，SIRT3）表达，激活NF-κB因子，造成内皮损伤，增加冠心病患病风险[6，7]。有实验表明，睡眠期噪声会导致冠心病患者的炎症生物标志物和氧化应激增加，NADPH氧化酶2（Nox2）基因在此过程中发挥了重要作用[8]；睡眠不足导致HPA轴活化，激活NADPH氧化酶（主要是Nox2），可诱发氧化应激、内皮损伤等[9]。睡眠不足过度激活交感神经，氧化应激增加，激活Toll样受体4（Toll-like receptors 4，TLR4）并与相应配体结合激活炎症因子释放，引发炎症反应[10]。综上所述，睡眠不足可导致自主神经调节紊乱，炎症因子和氧化应激增加，血管内皮功能障碍，以上因素都是冠心病等心血管疾病的独立危险因素[11-12]。

冠心病在中医中属“胸痹”范畴，失眠属“不寐”范畴，二者均属“心”系疾病，涉及肝、脾、肾等脏。中医认为“心为五脏六腑之大主”，心主血脉，心主神志。心主血脉功能正常则心气充沛，脉道通畅，血液充盈，反之则血脉运行障碍，心脉痹阻；心主神志，心神安则寐，神不安则不寐，所以冠心病和睡眠皆由心所主，均可“从心论治”。冠心病合并失眠的基本病机为阴阳失调，与外感风寒湿热、七情失节，气血失和、饮食劳倦，气血不畅、久病体虚等息息相关[13]。中医药治疗冠心病合并失眠具有良好的临床效果，可控制炎症、降低不良反应及药物依赖性，积累了大量的治疗经验[14-15]。现已有天王补心丹、血府逐瘀汤、酸枣仁汤等经典方剂加减运用于冠心病合并失眠的治疗，但是因医家临床辨证角度不同，配伍用药各有特点，所以其用药规律仍未明确。本文拟对各大医家治疗冠心病合并失眠用药规律进行总结，探求其辨证论治和遣方用药的要点，挖掘核心药物组合，以期为通过睡眠干预治疗冠心病的方药临床应用和新药研发提供理论参考。

1 资料和方法

1.1 方剂来源

本文文献数据来自中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库。

1.2 检索方法

采用数据库中“高级检索”，以主题、题名或关键词、全文为检索途径，“胸痹”或“厥心痛”或“真心痛”或“冠心病”或“心绞痛”并含“不寐”或“失眠”或“睡眠障碍”并含“中医”为检索词进行检索，匹配选择“模糊”，检索年限为收录起始年至2019年12月31日，在中国知网数据库中检索到相关文献204条，在维普数据库中检索到相关文献68条，在万方数据库中检索到相关文献30条。

1.3 处方筛选

1.3.1 纳入标准

①中医治疗冠心病合并失眠的临床观察有效（具有统计学差异P<0.05）；②中医专家治疗冠心病合并失眠的医案或经验总结；③以上涉及处方药物完整。

1.3.2 排除标准

①在不同文献所用处方中出现相同组成的方剂；②在所有检索的文献中有组成但不全的方剂；③非临床数据如动物实验、机制研究等；④检索文献中合并其他疾病如糖尿病、高血压、抑郁症等。

根据以上标准进行筛选，共纳入文献51篇，方剂92首，涉及中药120味。

1.4 处方数据录入与核对

因产地，炮制方法等不同而产生了很多中药别名，所以将同药异名的中药参照十三五规划教材《中药学》[16]进行规范化处理，如炒枣仁规范为酸枣仁，元胡、玄胡规范为延胡索，怀牛膝、川牛膝规范为牛膝等。随后，将收集的92首方剂录入到中医传承辅助平台V2.5中“平台管理”模块的“方剂管理”。由一人负责录入，在数据信息录入完成后，双人单独对录入的数据源进行检查核对，确保录入数据的准确性。

1.5 数据分析

采用改进的互信息法、关联规则、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等方法[17]，通过中医传承辅助平台V2.5的统计功能，进行冠心病合并失眠的药物频次统计；运用软件组方规律和新方分析进行冠心病合并失眠常用对药、角药、药物关联规则、核心药物组合、新候选处方的研究。

2 结果

2.1 药物频次分析

2.1.1 药物归经频次

药物基本信息统计结果显示，归经涉及十二经络，将排名前10的经络根据使用频次由高到低排序，常见的有心经（569次），肝经（492次），脾经（373次），肺经（342次），肾经（300次）等（图1）。

图1 药物归经频次统计

2.1.2 药物归类

将所有药物根据教材《中药学》[14]内容进行功效归类整理，共涉及17类药物，筛选排名前10的功效分类，根据使用频次由高到低排序，常见的药物类别有补 虚 药228次（占22.94%），安 神 药174次（占17.51%），活血化瘀药160次（占16.10%），清热药105次（占10.56%），利水渗湿药67次（占6.74%）等（表1）。

表1 中医药治疗冠心病合并失眠药物功效分类（排名前10）

2.1.3 治疗冠心病合并失眠最常见单药分析

药物频次统计分析结果显示，治疗冠心病合并失眠的药物共120味，筛选频次排名前10的单药由高到低排序，见表2。常用的单味药有：酸枣仁67次（占72.83%），丹参51次（占55.43%），甘草48次（占52.17%），川芎46次（占50.00%），茯苓40次（占43.48%）等。

表2 中医药治疗冠心病合并失眠单药频次统计（排名前10）

2.1.4 治疗冠心病合并失眠最常见对药分析

应用平台组方规律分析模块，设置支持度为23，置信度为0.6，共得到对药12对。将频次排名前10的对药由高到低排序，见表3。常用的对药有：丹参，酸枣仁41次（占44.57%）；川芎，酸枣仁40次（占43.48%）；甘草，酸枣仁38次（占41.30%）；茯苓，酸枣仁35次（占38.04%）；川芎，甘草33次（占35.87%）等。

表3 中医药治疗冠心病合并失眠对药频次统计（排名前10）

2.1.5 治疗冠心病合并失眠最常见角药分析

应用平台组方规律分析模块，设置支持度为18，置信度为0.6，共得到角药14组，将频次排名前10的角药由高到低排序，分析结果见表4。最常用的角药有：川芎，甘草，酸枣仁30次（占32.61%）；甘草，茯苓，酸枣仁27次（占29.35%）；川芎，丹参，酸枣仁25次（占27.17%）；川芎，甘草，茯苓21次（占22.83%）；川芎，茯苓，酸枣仁21次（占22.83%）等。

表4 中医药治疗冠心病合并失眠角药频次统计（排名前10）

2.2 组方规律分析

2.2.1 基于关联规则的组方规律分析

应用平台组方规律模块中关联规则分析，设置支持度为23，置信度为0.6，共查询到25条规则，选择置信度高的10条列入表5中，关联度高的常见组合有：远志→酸枣仁，置信度为1.00；知母→酸枣仁，置信度为0.92；川芎，甘草→酸枣仁，置信度为0.91；甘草，茯苓→酸枣仁，置信度为0.90；茯苓→酸枣仁，置信度为0.88等。

表5 基于关联规则的中医药治疗冠心病合并失眠组方规律

2.2.2 基于复杂网络的组方规律分析

应用平台组方规律模块，设置支持度为23，置信度为0.6，进行网络展示（图2）。分析结果显示，治疗冠心病合并失眠的核心药物为当归、丹参、远志、酸枣仁、茯苓、知母、甘草、川芎。

图2 中医药治疗冠心病合并失眠的核心药物复杂网络展示

2.3 基于熵聚类的新方分析

2.3.1 核心组合分析

运用复杂系统熵聚类算法，设置相关度为8，惩罚度为2，result为2，可得到18组核心组合，分别为薤白-枳壳-薏苡仁，牡蛎-龙骨-桂枝，龙眼肉-川芎-刺五加，生地黄-牛膝-当归，白芍-栀子-薄荷等（表6）；将表6运用空间网络图展示见图3。

表6 基于复杂系统熵聚类分析的核心组合

图3 核心组合网络展示

2.3.2 新方分析

基于无监督熵层次聚类算法，将表6中的核心组合进一步演化，可得到9个新候选处方，方1由薤白、枳壳、薏苡仁、桃仁、红花、郁金、柴胡、赤芍组成，方2由牡蛎、龙骨、桂枝、远志组成，方3由龙眼肉、川芎、刺五加、白术组成，方4生地黄、牛膝、当归、桂枝、远志组成，方5由白芍、栀子、薄荷、山药、熟地黄组成等（表7）；将表7运用空间网络图展示见图4。

图4 新方组合网络展示

表7 基于熵层次聚类治疗冠心病合并失眠的新候选处方

3 讨论

本研究主要分析了中国知网、维普、万方三大基础数据库收录起始年至2019年12月31日中医药治疗冠心病合并失眠的文献数据，共涉及药物120味，总计使用频次为994次。归经分析显示，药物主归心经，与肝、脾密切相关，心主血脉和神志，肝、脾调节血液运行，肝脏也可调畅情志。因此治疗冠心病合并失眠应遵循从心论治，调和肝脾，畅达气血，舒畅情志的原则，从而改善二者症状。基于药物频次分析，治疗冠心病合并失眠主要药物类别包括补虚药（228次）、安神药（174次）、活血化瘀药（160次），三类药物使用频率均在15%以上，提示临床治疗冠心病合并失眠以补气养血、安神、活血化瘀为主。冠心病多为本虚标实之证，标实有血瘀、气滞、痰浊等痹阻心脉，治以活血化瘀、行气化痰；本虚为气、血、阴、阳俱虚致心脉失养，治以补气养血、滋阴温阳；心脉痹阻易致心神不安而失眠，治以重镇安神，心脉失养则难养心神而失眠，治以养心安神。

酸枣仁、丹参、甘草、川芎、茯苓、当归、远志、知母八味药为软件演化所得核心药物，且在单药使用频次排名前8。酸枣仁和远志属安神药，酸枣仁（67次，占72.83%）单味药使用频次最高，味甘，入心、肝经，可以养血补肝，宁心安神，常作为君药或臣药使用。《本草纲目》中记载“酸枣仁，主烦心不得眠”，明确指出酸枣仁可用来治疗失眠。药理学研究表明酸枣仁皂苷A可通过调节γ-氨基丁酸（GABA）受体亚基mRNA表达，抑制炎症细胞因子分泌，影响脑内细胞因子网络，发挥镇静催眠作用；酸枣仁总皂苷可以通过增强心肌细胞膜蛋白激酶Cε的表达，发挥心肌细胞的保护作用[18]；远志（26次，占28.26%）安神益智，交通心肾，适宜于心肾不交引起的心神不宁，失眠多梦。远志乙酸乙酯提取物对小鼠中枢神经系统有抑制作用，可以延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间[19]；远志皂苷可减少氧自由基和NO自由基的形成保护心肌，远志提取物可抑制细胞内的钙增加，发挥抗心肌缺血效应[20]。丹参和川芎属活血化瘀药，丹参（51次，占55.43%）性寒凉，可活血化瘀、清心除烦，川芎（46次，占50.00%）性辛散，为血中之气药，可调肝血，疏肝气，二者临床上广泛用于气滞血瘀型冠心病的治疗[21]。药理研究证明丹参酮ⅡA可调节血管内皮功能、抗血小板聚集、调节冠脉血流量，保护心血管系统[22]，丹参素钠可能通过抑制细胞凋亡发挥神经保护作用，丹酚酸A可以通过抗炎和抑制基质金属蛋白酶-9活性来保护血脑屏障，改善脑损伤[23]；川芎嗪可抗血管内皮损伤、扩张冠脉，通过多途径改善心肌缺血缺氧[24]。甘草（48次，占52.17%）和当归（36次，占39.13%）属补虚药，甘草在方剂中常为佐使药，调和诸药，有实验表明，甘草及其提取物具有抗炎、抗氧化、保护神经等作用[25]；当归入心、肝、脾经，味甘而重，补血兼行血，为血中要药。当归提取物可增加豚鼠心血流量，扩张冠状动脉，避免豚鼠心肌损伤，有效抵抗心肌缺血[26]。茯苓（40次，占43.48%）补益心脾而宁心安神，入心、脾、肺、胃经，属利水渗湿药；知母（25次，占27.17%）清热泻火、滋阴润燥，性苦、寒，属清热药。现代药理学表明，茯苓水煎液可缩短小鼠的睡眠潜伏期，降低小鼠大脑乙酰胆碱酯酶活性，茯苓多糖具有中枢神经系统抑制作用，二者均可以发挥镇静催眠的功效，此外茯苓多糖还能够改善大鼠心肌肥厚、增强心肌收缩功能，从而保护心脏[27]；知母皂苷AⅢ可以有效抑制血小板血栓形成，预防冠心病的发生[28]。这些核心药物在改善心血管和睡眠方面具有一定的药理作用，为冠心病合并失眠的治疗提供了物质基础。除此之外，麦冬单味药排名21，虽然不在核心药组，但有文献报道麦冬皂苷D可以通过上调细胞色素P450 2J3/环氧二十碳三烯酸（CYP2J3/EETs）表达，减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤[29]，CYP2J2（人体内为CYP2J2，鼠体内为CYP2J3）这一靶点与痴呆认知密切相关[30]，所以排名靠后的中药也值得深入挖掘，共同增强冠心病合并失眠疗效。

基于配伍规律分析，丹参和酸枣仁（41次，占44.57%）是最常用药对，二者均入心、肝经，丹参补气活血，清心养心，可除烦而安心神，酸枣仁养心血、敛心阴、安心神，二者清心养心与活血同用，相辅相成，共奏养血活血、宁心安神之功。组织分布研究显示，丹参中丹参酮IIA可以增加酸枣仁中斯皮诺素在心、肝、脑等组织的药物水平，增强酸枣仁治疗心肝血虚所致失眠的作用[31]；川芎、甘草、酸枣仁（30次，占32.61%）是最常用角药，川芎和酸枣仁配伍，寓散于收，补中有行，心肝同治，甘草佐川芎活血化瘀，助酸枣仁养心安神，三者合用增强药效，有利于冠心病合并失眠的恢复。远志和酸枣仁是置信度最高的组合，远志与酸枣仁安心神，不仅可以镇静催眠且都可以发挥心肌保护作用，二者相合，心神得养，夜寐自安。

新方分析显示，方1由薤白、枳壳、薏苡仁、桃仁、红花、郁金、柴胡、赤芍组成，由血府逐瘀汤经典方化裁而来，具有活血化瘀、化痰利湿作用。方2由龙骨、牡蛎、远志、桂枝组成，由桂枝甘草龙骨牡蛎汤化裁而来，可重镇安神，适宜于肝火扰心型失眠。其他新方组合也可见补虚药、安神药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药等配伍使用。挖掘的核心组合和新方为治疗冠心病合并失眠提供了新思路，但仍需进行临床验证。

综上所述，安神类中药如酸枣仁、远志等是治疗失眠的要药，在改善睡眠方面发挥重要作用；补气养血药如甘草、当归等是治疗冠心病气血两虚证的常用药，活血化瘀药如丹参、川芎等是治疗冠心病心血瘀阻证的要药，在治疗冠心病方面不可或缺。酸枣仁、远志、甘草、丹参、茯苓、麦冬等药物成分部分已被证明有抗炎、抗氧化、调节血管内皮功能的药理作用，既可以发挥心脏保护机制，又可以改善睡眠。丹参-酸枣仁药对配伍已被证明在治疗失眠方面有增效作用。新方多数由经典方化裁而来，为临床用药提供参考。因此，补虚药、活血化瘀药为主，安神药为辅，佐以清热、利水渗湿类药物等，重视补气养血、活血化瘀兼安神的治疗原则，共同发挥治疗冠心病合并失眠作用。现国际上已十分重视睡眠与心血管关系的研究，呼吁把改善睡眠质量、适当延长睡眠时间作为改善心血管疾病的有效方式之一[11]。通过对冠心病合并失眠用药规律的总结，作者期望为临床选方用药和冠心病合并失眠的新药研发提供理论依据。

4 展望

目前，冠心病和失眠的共病率越来越高，且二者可以相互影响。本研究通过对中医药治疗冠心病合并失眠的临床文献深入挖掘，总结了冠心病合并失眠的用药规律，为临床用药和新药研发提供了一定的参考。目前，冠心病和失眠之间的因果关系和具体作用机制还有待深入研究。国际已有专家倡议临床医生把干预睡眠作为心血管疾病预防治疗的一种措施[32]，而中医理论一直强调“脑心同治”，积累了丰富的临床经验，有待我们深入挖掘。后续我们将扩大检索数据库的范围，例如PubMed、Web of Science等英文数据库，拓宽到有实验数据支持但未广泛用于临床的方药并进行深入研究，同时针对确有疗效的冠心病合并失眠治疗方剂及核心药物开展药效物质基础研究，结合网络药理学方法和药物分析、药物代谢等进行中药药效成分和潜在靶点的研究，对于潜在的心、脑共同靶点可以结合计算机辅助开发技术进行进一步挖掘，明确“脑-心”之间交互影响，推动冠心病合并失眠的潜在药理机制和药物研发工作。