基于磁共振技术的功能性胃肠病中枢病理变化研究现状＊

马培宏，尹 涛，孙睿睿，何昭璇，曾 芳

（成都中医药大学针灸推拿学院/第三附属医院 成都610075）

脑肠轴功能失常一直被认为是功能性胃肠病（Functional Gastrointestinal disorders，FGIDs）产生的重要原因，最新Rome IV标准认为FGIDs应定义为因脑肠轴异常而发生的疾病[1]。随着神经影像技术的发展，诸多研究采用包括磁共振技术（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Computed Tomography，PET）等在内的脑影像技术，试图从脑肠轴之间的双向网状环路对胃肠功能的调节作用切入，揭示FGIDs复杂的中枢发病机制。截止2019年6月，基于神经影像技术已发表近200篇FGIDs研究SCI收录论文和近100篇中文论文。其中，MRI以其时间和空间分辨率高、安全无辐射、价格适中和数据分析方式多样等优点成为FGIDs中枢病理变化研究中最常用的神经影像技术。本研究依托国家级 项 目（No.81973960；No.81622052）及 省 级 项 目（No.2019JDTD0011）基于功能神经影像技术对FGIDs中枢机制的相关研究，借助CiteSpace软件对现有运用MRI技术研究FGIDs中枢病理变化相关文献进行分析、总结，回顾本领域的发展现况及研究热点，以期整理现状并为今后的FGIDs相关中枢神经发病机制的研究提供文献支持与借鉴思路。

1 方法

1.1 数据来源

在2019年6月29日在Web of Science数据库进行检索，为避免数据库更新偏差，我们在同一天内检索所有搜索检索式，检索式见附录，文献时间跨度为1993-2019年，文献类型为期刊文献，纳入以临床研究、治疗方案研究为主的文献，共检索出3153篇，经人工筛选剔除与领域研究不相关文献（2806篇），排除meeting abstract（58篇），data paper（1篇），correction（1篇），retraction（4篇），letter（17篇），note（14篇），early access（5篇），book chapter（27篇），editorial material（35篇），proceedings paper（185篇）等。剩余2806篇文献，经过人工筛选后，有151篇文献与研究内容相关。

1.2 研究方法

1.2.1 操作方法

使用基于JAVA平台的CiteSpace［版本号为5.5.R2（64-bit）］软件对纳入的151篇文献进行科学知识图谱可视化分析[2]。将检索数据的全记录以纯文本格式导出，以“download_XXX”命名，并将数据导人CiteSpace软件。

CiteSpace软件中参数设置如下：节点类型设置分别为通讯作者国籍（Nationality），机构（Institution），作者（Author），文献（Reference），杂志（Journal），关键词（Keyword）。确定文献起止时间为：1993-2019年，时间分区“Year Per Slice”设置值为3年，数据筛选为“Top 50 perslice”，即抽取每一时间片中被引频次或出现频次最高的50项数据。各个节点类型其余设置：术语来源（Term Source）均设置为默认全选，图谱修剪的修正算法（Pruning）均选择Pathfinder，Pruning sliced networks，Pruning the merged network视图，可视化方式（Visualization）均选择经典视图（Cluster View Static，Show Merged Network），然后点击运行开始图谱绘制。

1.2.2 指标含义

在CiteSpace生成图中，节点大小表示频次的大小，合作程度用连线表示，连线多少、粗细分别表示合作密切程度/频次。

2 结果

2.1 基于磁共振技术的FGIDs研究论文的年度分布

从上图看出，本领域从1993年开始发表相关文献，往后文献数量逐年呈上升趋势，近5年发文每年近10篇，于2017年达到高峰，文献发表数高达23篇。

2.2 国家与机构分析图

结果发现，发表论文数量排名前3的国家分别是美国（49篇），中国（36篇），德国（17篇）（图2a）。发文排名前3的机构分别是University Of California Los Angeles（19篇），Chengdu University Of TCM（15篇），Xidian University（13篇）（图2b）。

根据CiteSpace分析结果，USA（0.73），CANADA（0.66），SWEDEN（0.66）为中心度排名前3的国家，中心度越高与国家研究的认可度呈正相关，高中心度代表该国家的研究越受关注与重视。从机构分析图谱中看（图2d），中心度高的机构主要为University Of California Los Angeles（0.08），Sichuan University（0.06），以及Xidian University（0.04）。

图2 研究国家、机构排名与合作网络聚类视图

2.3 文献作者排名与研究者合作分析

图1 基于磁共振技术的FGIDs研究论文的年度分布

发文频次位于前3位的作者分别是Emeran A Mayer（18篇），K Tillisch（16篇），Fang Zeng（15篇）（图3a）。通过对论文合作作者聚类分析中心度位于前3位的作者分别是Emeran A Mayer（0.03），Fanrong Liang（0.03），K Tillisch（0.02）。

图3 文献作者排名（a）与研究者合作网络聚类视图（b）

2.4 期刊分析图

发文量排名前10的杂志（图4a）主要分为两大类：胃肠疾病类与影像学类相关杂志。各期刊的共被引次数和期刊期间共被引程度情况，核心期刊为Gastroenterology，Gut，Neurogastroenty and Molity（图4b）。

图4 期刊发表排名（a）与被引期刊合作网络聚类视图（b）

2.5 关键词分析图

在关键词共现网络图中（图5a），节点的大小表示该关键词出现频次多少，节点越大表示关键词频次出现越多，节点间的连线表示两个关键词间的共现关系，在关键词共现网络的基础上，进行聚类分析，即按照主题相似性将这些词汇分为若干聚类，聚类“文献数量”的值代表了聚类的规模大小，规模大的聚类更具有代表性，同时聚类的紧密程度表示的是该聚类文献的同质性（图5b）。

图5 关键词共现网络图（a）与关键词聚类视图（b）

关键词共现网络与聚类分析结果主要以肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS），功能性消化不良（Functional Dyspepsia，FD）和 功 能 性 便 秘（Functional Constipation，FC）为主；研究热点还包括精神，脑肠轴，中枢响应机制，胃肠动力，性别差异和针灸等疾病相关发病机制或干预治疗的作用机制的研究；除此，还涵盖重点脑区的相关研究，其中Anterior Cingulate Cortex（前扣带回皮，ACC），Prefrontal Cortex（前额叶皮质，PFC）及Default Mode Network（默认网络，DMN）等脑区与网络为高频关键词与研究热点。

3 讨论

从以上CiteSpace数据分析结果可以发现，基于MRI技术的FGIDs中枢病理特征研究呈现出以下特点：

3.1 基于磁共振技术研究FGIDs的中枢病理特征已成为稳定方向

判断MRI技术已成为研究FGIDs中枢病理特征的稳定方向主要基于以下几个方面：首先，检索Web of Science数据库中收录的有关MRI技术研究FGIDs中枢病理特征的文献，发文数量总体呈上升的趋势，最早见于1993年，收录的文献数量在2017年呈现峰值，在近16年来，MRI技术在FGIDs中枢病理研究中的运用稳中有升。其次，高发病率国家/地区对本领域研究有着高关注度，该领域的研究主要集中在北美洲的美国、加拿大，欧洲的德国、英国，以及亚洲的中国等，与FGIDs高发病区域一致[3,4]，这表明了高发病率的国家/地区对本领域研究的需要，研究地区间的不均衡性不仅与FGIDs的发病集中区域相关，还与科研水平存在密切关系。这在研究机构合作图谱中得到了佐证。第三，有稳定的研究机构和队伍。本领域的研究机构多为亚洲，北美洲，欧洲的科研机构，其中中国（5家）、美国（3家）、荷兰（1家）及日本（1家），这些机构对该领域的关注度都有近10年以上，可以看出这些稳定的研究机构和队伍为本领域所提供的坚实的研究基础和方向。但在机构合作图谱中尚未形成明显的合作网络，机构之间联系较分散，这可能与MRI技术在胃肠疾病领域运用相对较晚、多中心的神经影像研究实施不便等有关。第四，从文献作者排名与研究者合作网络聚类视图结果看出Emeran A Mayer,K Tillisch，Fang Zeng，Fanrong Liang等核心作者对本领域的研究方向有着引领作用。第五，高质量的胃肠病类杂志或神经影像类相关杂志如Gastroenterology，Gut，Neurogastroenty and Molity等对该领域有着持续的关注度。

3.2 肠易激综合征、功能性消化不良以及功能性便秘是本方向的研究重点

IBS、FD和FC是FGIDs中的常见病、多发病，也是基于MRI技术的FGIDs中枢病理变化研究的重点。其中，关于IBS的研究论文共80篇，占文献总数52.3%；关于FD的研究有26篇，占文献总数的17.2%；关于FC的研究11篇，占文献总数的7%。而通过CiteSpace对本领域文献进行聚类分析后也证实上述3种疾病在本领域研究中最为常见。

在IBS的相关研究中，核心作者K Tillisch认为IBS中枢病理变化与调节内脏信息处理的脑区具有显著相关性[5]，伴有焦虑和抑郁等情绪异常的IBS患者在情感/认知相关脑区的功能或结构存在异常[6]；其他有关IBS的研究还涉及针灸、药物等干预治疗IBS的中枢作用机制等[7-10]。

在FD的相关研究中，核心作者为Fang Zeng，FanRong Liang团队。该团队发表的研究论文占基于MRI的FD中枢病理变化研究的54%。该团队研究显示，FD患者存在显著而广泛的脑功能和结构的变化[11-21]，患者的情绪状态[18]、性别差异[19]都会对中枢病理变化产生影响；其他有关FD的研究还涉及针灸[22,23]等干预治疗FD中枢作用机制等。此外，关于FD的MRI技术研究多为静息态下的研究。

在FC的相关研究中，除了有研究运用MRI检测肠道局部结构与功能[24-26]，还有研究者运用MRI对FC中枢病理机制进行研究[27,28]。这与FGIDs中其他疾病运用MRI技术只研究脑部结构与功能有所差异。在FC的研究中，除了研究FC与健康人之间的差异以外，还涉及便秘型IBS患者与FC患者之间的异同[29,30]。

3.3 前额叶皮质，前扣带回皮质及默认网络是FGIDs中枢病理变化研究高度关注的脑区

本研究中Anterior Cingulate Cortex（前扣带回皮质，ACC），#3 Prefrontal Cortex（前额叶皮质，PFC）以及#10 Default Mode Network（默认网络，DMN）脑区出现在CiteSpace关键词共现图谱及共现网络结果中。

罗马IV将FGIDs定义为因脑肠轴互动异常而发生的疾病，FGIDs患者胃肠症状会通过肠神经系统与中枢神经系统相联系，长期异常的神经信号使中枢神经系统功能或结构发生改变，进而对胃肠运动、感觉功能产生异常调控。目前已通过脑成像研究揭示了FGIDs存在大脑结构和功能的异常，本研究结果中ACC、PFC是FGIDs研究的重点脑区。ACC是扣带回的前半部分，由一系列功能各异的下级脑区构成，并且有广泛的纤维联系。ACC作为内侧前额叶皮质网络的核心区域之一，对于情绪，胃肠道感觉信号等信息的处理，调控内脏内分泌及疼痛感知功能尤为重要[31-33]，在FD患者中，ACC的改变可导致中枢疼痛调节减弱和超敏反应，相关研究已证明ACC脑区的结构与功能在FD患者中存在异常[34,35]。PFC处理整合来自外周、认知调节疼痛（内侧、背外侧）的信息，对疼痛感觉（内侧、腹外侧）的情绪方面进行评估或反应[36,37]，是DMN的重要节点。FGIDs患者长期受症状影响产生的负性情绪，周围神经系统将异常信号传达到PFC脑区，由PFC脑区对信息进行协调整合，长期信号异常则可能导致大脑结构、功能异常。在IBS、FD、FC的研究中都显示PFC的功能和结构的异常[38-40]。

总结分析研究结果发现IBS、FD及FC是FGIDs中的常见病，多发病，以上疾病均存在着相关脑区结构及功能的异常，总结出相关疾病的发病重要脑区，可为临床中如经颅磁刺激等治疗FGIDs提供治疗靶点，为治疗FGIDs提供更多可行方案。

3.4 情绪、性别差异、针灸疗法是该方向的研究特点

情绪与FGIDs关系密切，既是其发病的重要因素，也是影响症状的重要因素。在FD和IBS的MRI研究中，都显示情绪相关因素（anxiety、depression、abuse history）对患者脑功能和结构的影响[6,18,41,42]。这为FGIDs从调节情绪论治提供了客观的可视化证据。

大量的流行病学研究显示，FGIDs发病存在性别差异。有研究[43]显示女性在FD的患病率较男性高，IBS患者患病率、症状表现、合并症及治疗应答都存在性别差异。相关脑成像研究[44]证实，女性FD患者存在包括显著性网络、中央执行网络和DMN在内的认知——情感处理功能异常。女性IBS患者影像学表现为女性前额叶调节区域与男性相比存在异常的功能连接[28,41,45]。这提示研究者在今后的治疗中，重视性别差异对FGIDs的影响，这有利于优化治疗方案，为不同患者提供更适治疗方案。

在关键词聚类结果中，针灸是FGIDs影像研究的热点[22,23,46,47]。针灸治疗FGIDs具有历史悠久、简便效廉的优势[48]，是西方国家广泛认可的补充替代疗法。近年来，研究者运用包括MRI、PET-CT在内的多种脑功能成像技术探讨针灸胃肠调节效应的中枢响应机制，研究显示，对疾病相关重点脑区的调节，是针灸干预治疗FGIDs的重要机制[7,9,49]，针刺不同的腧穴可以引起不同的中枢神经响应，针刺治疗FGIDs具有相对的穴位特异性[22,50]。从以上结果看出，基于MRI技术研究针灸治疗FGIDs中枢作用机制也是本领域研究热点之一，这从侧面验证了以针灸为主的非药物治疗已成为患者选择治疗本病的最“热门”选择之一。

本研究借助CiteSpace软件对现有基于MRI技术研究FGIDs中枢病理变化相关文献进行了总结分析，回顾本领域的发展概况与研究热点，发现MRI技术已成为研究FGIDs中枢病理特征的的重要技术手段；其中，ACC、PFC及DMN是影响FGIDs的重点脑区；领域研究热点主要集中在性别差异，情绪水平对FGIDs中枢特征的影响以及针灸治疗FGIDs中枢作用机制的研究。了解本领域的研究热点与重点，总结分析FGIDs发病的重要影响因素，在今后疾病的防治中重视性别、情绪等因素在FGIDs发病中的重要作用，还能为脑肠轴在FGIDs中发挥的作用提供研究证据，为靶向性治疗FGIDs提供治疗依据，进一步丰富FGIDs防治的思路。