微波消融治疗晚期肺腺癌临床分析

岳晖 裴韶华

肺腺癌(lung adenocarcinoma，LUAD)是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的病理类型，约占所有肺癌病例的 40%[1]，预后较差，生存期短，治疗手段受限[2]。微波消融设备周围产生电磁场，电磁场通过旋转的水分子加热组织，从而产生摩擦热，与射频消融相比，微波消融温度升高更高且更快，并且有效的加热区域更宽，可以更好地积聚热量，对组织传导的依赖性较小，可产生更均匀的消融区域[3]。已有研究证实了微波消融在晚期LUAD中的效果[4]，但微波消融在LUAD中适应证、疗效、并发症、安全性等仍存在疑问。本研究观察微波消融联合化疗治疗对晚期LUAD病人免疫炎性反应及预后的影响。

对象与方法

一、对象

2016年2月～2019年2月我院收治的晚期LUAD病人86例，治疗前均经病理及全身影像学检测明确诊断为晚期LUAD。纳入标准：年龄>18岁且<80岁；既往未接受靶向、免疫等其他抗肿瘤治疗；经病理学诊断为LUAD且肺癌相关基因突变检测结果呈阴性；不能行手术治疗的Ⅳ期(2016年AJCC TNM分期)LUAD[5]；卡氏评分(KPS评分)>60分，能耐受化疗；预期生存期超过12周；首次入院肝肾功能、血常规、心电图结果正常；心肺功能正常；病灶均可测量；对研究药物无过敏；签署研究同意书。排除标准：恶病质；精神疾病；存在其他系统肿瘤；肺部手术史；凝血功能异常、血液系统疾病、自身免疫性疾病；既往应用过免疫治疗药物；进入研究前半年存在免疫抑制剂、糖皮质激素等可能影响免疫功能药物服用者；急慢性感染。本研究经过我院伦理委员会审核批准。按随机数字表法分为微波消融组和对照组，每组各43例，两组病人一般资料见表1，两组间年龄、肺部病灶最长经、体质量指数、性别等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组病人一般资料比较

二、方法

1.治疗方法：对照组接受吉西他滨+卡铂化疗：吉西他滨1 000 mg/m2，d1，d8；卡铂按体表面积1次200～400 mg/m2，d1，21天为一周期。微波消融组接受吉西他滨+卡铂+微波消融治疗：先微波消融后化疗，化疗方法同对照组，微波消融频率为(2 450±30)MHz，输出功率：连续输出波5～120 W逐级可调。治疗前经CT检查明确肿瘤位置、大小，于瘤体位置处平贴穿刺定位装置(我科申请专利，专利号：201821236700.0)，选择合适体位、最佳穿刺点、最短穿刺路线、穿刺角度及深度。局部麻醉，于穿刺处破皮，经皮将一次性水冷微波消融针刺入瘤体，调整进针深度和角度，使微波天线尖端到达预定瘤体位置，连接微波消融治疗系统，参考肿瘤大小和位置调整输出功率(40～70 W)及治疗时间(5～10分钟)，消融结束时在退针同时对穿刺针道进行消融防止针道出血或转移，微波消融只针对肺部病灶进行治疗。微波消融后1周开始化疗。

2.随访：自入院时间开始随访，使用电话和门诊随访，随访终点为死亡，截止时间为2020年4月。总生存期指死亡或截止时间与开始随访时间的间隔。

3.观察指标：观察两组病人治疗前后应激指标、炎症指标、免疫指标变化情况及近期疗效、OS、化疗4周期内不良反应情况。化疗4周期后评估近期疗效，根据WHO《肿瘤化疗疗效评价标准》评估[6]，包括完全缓解(CR)、稳定(SD)、部分缓解(PR)和进展(PD)，客观缓解=CR+PR；疾病控制=CR+PR+SD。炎症因子包括C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6、降钙素原(PCT)；应激指标包括丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)。用流式细胞仪(美国贝克曼库尔特，FC500MP)检测T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Tregs)。

三、统计学方法

结果

1.两组疗效比较：微波消融组客观缓解率和疾病控制率分别为58.14%和83.71%，对照组分别为34.88%和65.12%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组间疗效对比

2.两组不良反应及并发症比较：两组不良反应及胸腔积液比较无明显差别。见表3。

表3 两组不良反应及并发症对比(例，%)

3.两组应激指标及炎症指标比较：治疗前两组CRP、IL-6、IL-8、MDA、SOD水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4周期后，两组MDA及SOD均较治疗前改善，差异有统计学意义(P<0.05)，微波消融组及对照组MDA、SOD、CRP、PCT、IL-6比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组间应激指标及炎症指标比较

4.两组免疫指标比较：治疗前两组间T淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Tregs)比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后微波消融组CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 组间免疫指标对比

5.生存情况:随访时间13～48个月，平均随访时间为(29.4±4.9)个月，对照组失访2例，微波消融组失访3例，成功随访率为94.2%。Kaplan-Meier法并对数秩检验显示，微波消融组累积生存率高于对照组，差异有统计学意义(Log Rank χ2=4.661,P=0.031)，两组生存曲线见图1。

图1 两组生存曲线

讨论

NSCLC约占肺癌的85%，总体5年生存率约17.1%[1]。目前LUAD在肺癌占比上升至46.5%，是NSCLC中最常见的组织学类型。手术切除结合化疗和放疗是治疗肺癌的标准方法。但对于失去手术机会、驱动基因阴性或化疗、靶向药物耐药的病人,晚期LUAD病人使用化疗、放疗、分子靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂、免疫治疗等效果往往不理想，病人的整体生存率不高[7]。微波消融可改善肝细胞癌、大肠癌肝转移病人的肿瘤学结局，且微波消融也可以与放疗和化疗一起使用，能促进机体的免疫应答[8-9]。

本研究中微波消融组客观缓解率和疾病控制率显著增高，但不良反应发生率未增加，累积生存率增高，证实微波消融可改善晚期LUAD病人近期疗效和生存率，不增加不良反应发生，与既往研究相符[10]。Yang等[11]研究证实，微波消融可延长晚期LUAD病人无进展生存期及总生存期。Sun等[12]研究认为，微波消融结合全身化疗是提高晚期LUAD病人疾病控制率、减少转移和复发、提高长期生存率的有效方法。微波消融安全性高，气胸是肺癌微波消融的常见并发症，发生率为8%～63%[11]。本研究中未观察到气胸、肺部感染，可能与病例数、临床医生对消融禁忌的严格把握有关，2例胸腔积液病人对症治疗后好转。

与传统射频消融相比，微波消融具有以下优点[13]：在较短的程序时间内消融了大量的坏死组织；产生的“散热片”效应较小，可以更好地治疗血管周围组织；使消融区域最大化。有研究显示，NSCLC细胞暴露在微波消融高热状态下，可促进Caspase-3依赖性凋亡，并通过ATM途径诱导G2/M细胞周期停滞，该研究为微波消融抑制肿瘤生长提供了实验室证据[14]。

治疗4周期后，CRP、PCT、IL-6、MDA及SOD均较治疗前改善，但组间差异不大，提示微波消融对机体应激反应和炎症反应的影响较小。虽然有研究认为，微波消融治疗肿瘤可因肿瘤坏死等原因造成炎症水平升高，可能促进肿瘤的生长和转移[15]。但肿瘤生长机制复杂，炎症反应只是肿瘤发生和进展的部分原因，且微波消融治疗也可通过解除肿瘤负荷降低肿瘤相关炎症水平。本研究未发现微波消融对机体应激反应和炎症反应产生明显影响。治疗后微波消融组CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，提示微波消融可改善机体免疫功能。微波消融类似于局部手术治疗，可最大限度摧毁靶区肿瘤组织，降低肿瘤负荷。肿瘤可以通过抑制CD8+和CD4+细胞的功能克服免疫反应，故肿瘤负荷的降低可改善机体免疫反应水平。聂雪蓉等[16]研究认为，微波消融还可通过改变细胞因子的表达调节免疫反应。Wei等[17]研究认为，微波消融可通过改变程序性死亡因子1(PD-1)及其配体PD-L1表达影响免疫功能，在LUAD中广泛观察到PD-L1表达，其与PD-1的相互作用通过以下机制诱导免疫抑制：诱导活化T细胞凋亡；促进T细胞衰竭；增强调节性T细胞功能；抑制T细胞增殖等。

微波消融治疗可改善LUAD近期疗效及生存情况，安全性高，不影响应激反应、免疫反应、炎症反应。但本研究有一些局限性，如病例数不足，随访时间有限等。