通痹Ⅰ号治疗类风湿关节炎疗效观察*

郑新春，葛高月

（上海中医药大学附属光华医院风湿免疫科，上海 200050）

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫疾病，目前其病因不明，主要表现为滑膜增生和多种炎症细胞浸润，最终导致软骨与骨破坏，甚至可能造成多系统损害[1]。RA 骨破坏通常先累及手足小关节，后侵犯大关节。发病早期常见关节对称性、持续性肿胀、疼痛，常伴有晨僵；晚期关节畸形，手和腕关节强直，掌指关节半脱位，手指向尺侧倾斜，出现“天鹅颈”“纽扣花”样表现。RA 病程呈慢性、进行性和侵袭性，如不及时治疗，病情进展迅速，5～10 年的致残率高达60%[2]，所以早期诊断并坚持长期规范系统治疗显得尤为重要。

通痹Ⅰ号是笔者硕士研究生导师杨德才教授总结多年临床经验并结合现代药理研究精心优化而成，用于治疗RA 等关节病的经验方，已在临床使用长达20 余年。笔者跟随导师学习及临床工作过程中也一直以此方作为治疗RA 的常用方剂，取得较好疗效。前期曾进行过相关实验及临床研究[3-5]，证明通痹Ⅰ号对实验动物模型具有抗炎镇痛作用，在临床上可以缓解RA 患者症状、体征，降低红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）等疾病活动性指标。2018 年2 月—2019 年10 月，笔者用通痹Ⅰ号联合甲氨蝶呤片与美洛昔康片治疗RA 患者40 例，并与单用甲氨蝶呤片与美洛昔康片进行比较，评价其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 1）符合1987 年美国风湿病学会修订的RA 分类标准[6]。2）28 处关节疾病活动度评分（DAS28）＞3.2 分。3）X 线分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。4）近3 个月未接受传统缓解疾病的抗风湿性药物或生物制剂治疗。5）接受激素治疗的患者剂量至少稳定3 个月，醋酸泼尼松每日剂量不超过10 mg，纳入研究后维持稳定剂量不变。6）签署知情同意书。

1.2 排除标准 1）不符合纳入标准者。2）妊娠、哺乳期或近期有生育计划者。3）患有其他风湿病患者，如系统性红斑狼疮等。4）合并有严重循环、呼吸、消化、泌尿、血液、神经及精神系统疾病或急慢性感染、肿瘤患者。

1.3 一般资料 本研究共纳入2018 年2 月—2019 年10 月上海中医药大学附属光华医院门诊诊治的80 例RA 患者，按照随机数字表法分为对照组和试验组，每组40 例。对照组男4 例，女36 例；年龄26～81 岁，平均（50.08±11.82）岁；病程4～180 个月，平均（44.68±15.30）个月。试验组男9 例，女21 例；年龄33～73 岁，平均（56.83±12.20）岁；病程2～123 个月，平均（33.73±30.09）个月。两组患者在性别、年龄、病程方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者均签署治疗选择知情同意书，并报送医院伦理委员会批准同意（伦理号：2016-K-23）。

1.4 治疗方法 试验组：美洛昔康片（7.5 mg，每日2 次）+通痹Ⅰ号颗粒剂（1 格，每日2 次）+甲氨蝶呤片（10 mg，每周1 次）。对照组：美洛昔康片（7.5 mg，每日2 次）+甲氨蝶呤片（10 mg，每周1 次）。

药物情况：1）美洛昔康片：7.5 mg/片，上海勃林格殷格翰药业有限公司。2）甲氨蝶呤片：2.5 mg/片，上海上药信谊药厂有限公司。3）通痹Ⅰ号颗粒剂组成：黄芪20 g，当归15 g，青风藤20 g，白芍10 g，威灵仙10 g，伸筋草15 g，秦艽10 g，制大黄10 g，桂枝9 g，甘草6 g，为1 d 剂量，将每日剂量分装成2 格密封。每次水冲服1 格，每日2 次。

纳入研究的每位患者分别在用药第0、4、8、12 周进行4 次访视。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 观察比较两组患者治疗第0、4、8、12 周晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、视觉模拟评分法（VAS）评分、DAS28-ESR、DAS28-CRP 变化，并进行疗效评价。

1.5.2 实验室指标 检测并比较患者治疗前后ESR、CRP 水平。

1.5.3 不良反应 记录两组患者药物相关不良反应，包括脱发、胃肠道反应、感染、皮肤黏膜损伤、月经紊乱、白细胞减少、转氨酶升高以及血常规、尿常规、肝肾功能异常等。患者出现不能耐受或严重的不良反应、血白细胞计数减少（低于2.0×109/L）、转氨酶高于正常值上限3 倍或研究者认为需要停药处理的其他情况，应立即停药，并进行对症处理。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t 检验，重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、VAS 评分比较 两组患者治疗后晨僵时间、VAS 评分、关节肿胀数、关节压痛数均明显低于治疗前（P＜0.05），治疗后试验组各指标改善情况明显优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组RA 患者晨僵时间、VAS 评分、关节肿胀数、关节压痛数比较（±s）Tab.1 Comparison of morning stiffness time，VAS score，number of joint swelling and number of joint tenderness of RA patients between two groups（±s）

表1 两组RA 患者晨僵时间、VAS 评分、关节肿胀数、关节压痛数比较（±s）Tab.1 Comparison of morning stiffness time，VAS score，number of joint swelling and number of joint tenderness of RA patients between two groups（±s）

注：与本组第0 周比较，*P＜0.05；与对照组相同时间节点比较，#P＜0.05。

关节压痛数（个）对照组 40 第0 周 69.00±32.72 57.63±10.00 3.85±2.65 5.93±3.26第4 周 56.25±33.06 47.88±11.54 3.20±2.24 4.95±2.77第8 周 45.50±30.67 40.50±12.60 2.65±2.09 4.28±2.37第12 周 38.00±30.92* 33.63±17.06* 2.05±1.91* 3.43±2.47*试验组 40 第0 周 92.08±42.20 62.25±10.06 5.78±4.36 7.95±5.03第4 周 68.50±35.16 50.00±12.86 4.30±3.41 6.13±4.35第8 周 47.50±25.12 39.75±10.74 3.23±2.94 4.30±3.21第12 周 26.00±16.10*# 25.50±14.97*# 2.15±2.69*# 2.83±3.03*#组别 例数 时间节点晨僵时间（min）VAS 评分（分）关节肿胀数（个）

2.2 两组患者治疗前后实验室指标比较 两组患者治疗后ESR、CRP 水平均低于治疗前（P＜0.05），两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组RA 患者CRP、ESR 比较（±s）Tab.2 Comparison of CRP and ESR of RA patients between two groups（±s）

表2 两组RA 患者CRP、ESR 比较（±s）Tab.2 Comparison of CRP and ESR of RA patients between two groups（±s）

注：与本组第0 周比较，*P＜0.05；与对照组相同时间节点比较，#P＜0.05。

?组别 例数 时间节点 CRP（mg/L） ESR（mm/h）对照组 40 第0 周 7.35±18.02 22.93±18.97第4 周 4.07± 7.93 17.75±14.37第8 周 4.66± 7.80 19.98±16.60第12 周 3.72± 5.28* 3.85±11.91*试验组 40 第0 周 9.29±15.89 24.88±20.03第4 周 8.77±12.03 23.00±15.71第8 周 10.74±16.60 22.98±17.55第12 周 7.07±12.02* 4.13±16.51*

2.3 两组患者治疗后DAS28-ESR、DAS28-CRP 比较 两组患者治疗后DAS28-ESR、DAS28-CRP 均明显低于治疗前（P＜0.05），治疗后试验组各指标改善情况明显优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组RA 患者DAS28-ESR、DAS28-CRP 比较（±s）Tab.3 Comparison of DAS28-ESR and DAS28-CRP of RA patients between two groups（±s） 分

表3 两组RA 患者DAS28-ESR、DAS28-CRP 比较（±s）Tab.3 Comparison of DAS28-ESR and DAS28-CRP of RA patients between two groups（±s） 分

注：与本组第0 周比较，*P＜0.05；与对照组相同时间节点比较，#P＜0.05。

组别 例数 时间节点 DAS28-ESR DAS28-CRP对照组 40 第0 周 4.54±1.15 4.06±0.87第4 周 4.13±1.09 3.67±0.81第8 周 3.97±1.13 3.47±0.86第12 周 3.53±1.42* 3.10±1.07*试验组 40 第0 周 5.09±1.12 4.56±0.96第4 周 4.61±1.08 4.09±0.96第8 周 4.15±1.01 3.68±1.00第12 周 3.46±1.23*# 2.99±1.14*#

2.4 两组患者不良事件比较 两组患者均未发生明显不良事件。

3 讨论

RA 以对称性、持续性的双手和腕等小关节受累为主要特征，血清中可出现类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体等自身抗体，此外循环、呼吸、泌尿、神经系统等也可受累。流行病学调查显示，RA 全球发病率为0.5%～1%，男女患病比例约1∶4[1]。本病致残率极高，若不及时干预则严重影响患者的生活质量，因此，如何有效治疗RA、降低致残率并改善患者生活质量是重中之重。

中医根据其临床症状，将RA 归于“痹证”“尪痹”范畴。《素问·痹论》言：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也……故骨痹不已，复感于邪，内会于肾；筋痹不已，复感于邪，内会于肝；脉痹不已，复感于邪，内会于心；肌痹不已，复感于邪，内舍于脾；皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”[7]医家最早对于痹病的认识是外邪侵袭机体，久之影响五脏六腑。《临证指南医案》云：“其实痹者，闭而不通之谓也。正气为邪所阻，脏腑经络，不能畅达，皆由气血亏损，腠理疏豁，风寒湿三气，得以乘虚外袭，留滞于内，致湿痰浊血，流注凝涩而得之。”[8]进一步解释痹证发病机制，指出多因外邪侵袭人体，素体虚弱，卫外不固，内传脏腑，发而为痹。病因病机大致可分虚实两端，实者多因风、寒、湿、热等外邪侵入机体，致痰瘀阻滞于病处，不通则痛；虚者多卫外不固，肝肾亏虚，气血不能滋养脉络，不荣则痛。

通痹Ⅰ号由黄芪20 g，当归15 g，青风藤20 g，白芍10 g，威灵仙10 g，伸筋草15 g，秦艽10 g，制大黄10 g，桂枝9 g，甘草6 g 组成。黄芪味甘，性微温，归脾、肺经，具有补气升阳、生津养血、行滞通痹等功效。当归味甘、辛，性温，归肝、心、脾经，具有补血活血、调经止痛等功效。青风藤味苦、辛，性平，归肝、脾经，具有祛风湿、通经络等功效。伸筋草味微苦、辛，性温，归肝、脾、肾经，具有祛风除湿、舒筋活络等功效。威灵仙味辛、咸，性温，归膀胱经，具有祛风湿、通经络、止痛等功效。秦艽味辛、苦，性平，归胃、肝、胆经，具有祛风湿、清湿热、止痹痛等功效。白芍味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，具有养血调经、柔肝止痛等功效。大黄味苦，性寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，具有泻下攻积、清热泻火、逐瘀通经等功效。桂枝味辛、甘，性温，归心、肺、膀胱经，具有发汗解肌、温通经脉、助阳化气等功效。甘草味甘，性平，归心、肺、脾、胃经，具有补脾益气、缓急止痛、调和诸药等功效。该方中君以黄芪、当归益气活血补血；臣以青风藤、威灵仙、伸筋草、秦艽、桂枝祛风除湿通络；佐以白芍养血调经，大黄逐瘀通经；甘草调和诸药为使药。全方具有益气扶正、祛风除湿、通经活络之功效。

现代药理研究表明，青风藤主要含挥发油、生物碱类、脂类、甾醇类等成分，其中生物碱为祛风止痛的主要有效成分，具有镇痛、抗炎、免疫抑制与免疫调节等作用[9]。伸筋草中的化合物主要有生物碱类、三萜类，具有抗炎、镇痛、抗菌、抑制乙酰胆碱酯酶活性等作用[10]。秦艽与威灵仙是治疗痹证的常用药对，秦艽－威灵仙药对的重要成分共有5 个，分别为齐墩果酸、铁线莲皂苷A、豆甾醇、β－谷甾醇和谷甾醇，秦艽－威灵仙药对有效成分治疗RA 的作用机制可能与CYP19A1 和PPARA 两个靶点相关[11]。上述研究结论说明通痹Ⅰ号治疗RA 具有良好的药理作用基础。

在本研究中笔者发现，应用通痹Ⅰ号联合甲氨蝶呤片及美洛昔康片治疗RA 患者后总体疗效明显高于单用甲氨蝶呤片与美洛昔康片，且在改善VAS评分、关节症状、DAS28 等方面也均表现出明显的优势，且不增加药物的不良反应，能显著提高患者的生活质量。因此，应用通痹Ⅰ号联合甲氨蝶呤片治疗RA 疗效确切、安全性高，能有效缓解患者临床症状，值得临床推广应用。但本研究仍存在一些不足之处，如未能证实通痹Ⅰ号能够明显改善ESR、CRP 等实验室指标，可能与样本数不足、疗程短、未进行远期随访、存在统计偏倚等因素有关，需要今后进行更加深入的研究和探讨。