基于分子分型的老年难治性胶质母细胞瘤的大分割与常规分割放疗效果对比

张玺炜 吴学勇 高洪元 许莉

摘 要 目的：在基于分子分型的O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT）基因启动子未甲基化的老年难治性胶质母细胞瘤（glioblastoma， GBM）术后患者中比较短程大分割放疗联合同步替莫唑胺化疗与标准常规分割放疗联合同步替莫唑胺化疗的效果。方法：选择MGMT基因启动子未甲基化的新诊断的老年幕上GBM术后患者65例，随机分为对照组（进行标准放疗联合替莫唑胺化疗）和治疗组（进行短程大分割放疗联合替莫唑胺化疗）。比较2组患者的无进展生存期、1年生存率和治疗相关不良反应。结果：治疗组患者的中位无进展生存期显著长于对照组患者（分别为8.6和6.9个月， P<0.05），但1年生存率无显著差异（分别为75.0%和66.7%， P>0.05）。2组患者均未出现≥3级的急性毒性反应，骨髓抑制、消化道癥状和疲乏的发生率也均相当。结论：MGMT基因启动子未甲基化的老年GBM患者对放疗和替莫唑胺化疗均不敏感。对这类患者，短程大分割放疗联合替莫唑胺化疗能获得较标准放疗联合替莫唑胺化疗更优的效果，且不良反应未显著增加，具有进一步研究的价值。

关键词 难治性胶质母细胞瘤 替莫唑胺 大分割放疗 老年

中图分类号：R739.41； R730.55 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2021）15-0024-04

Comparison of the effects of hypofractionated radiotherapy and conventional fractionated radiotherapy in elderly with refractory glioblastoma based on molecular typing

ZHANG Xiwei， WU Xueyong， GAO Hongyuan， XU Li

（Department of Oncology， Jingan District Central Hospital， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To compare the effects of the short-course hypofractionated radiotherapy combined with synchronous temozolomide （TMZ） chemotherapy and standard conventional fractionated radiotherapy combined with synchronous TMZ chemotherapy in elderly patients with refractory glioblastoma （GBM） based on molecular typing， to whom the promoter of a gene coding for O6-methylguanine-DNA methyltransferase （MGMT） was not methylated. Methods： Sixtyfive elderly patients with newly diagnosed supratentorial GBM without methylation on MGMT gene promoter were randomly divided into two groups， and the control group was treated with standard radiotherapy combined with TMZ chemotherapy and the treatment group was treated with short-course hyperfractionated radiotherapy combined with TMZ chemotherapy. The progression-free survival， the one-year survival rate and the related adverse reactions were compared between the two groups. Results： The median progression-free survival was 8.6 months in the treatment group and 6.9 months in the control group（P<0.05）. The one-year survival rate was 75.0% in the treatment group and 66.7% in the control group （P>0.05）. The acute toxicity of grade 3 or higher was not found in either group. There were no statistically significant differences in the incidence of bone marrow suppression， gastrointestinal discomfort and fatigue between the two groups. Conclusion： For the elderly patients with GBM who are not sensitive to TMZ chemotherapy and radiotherapy， the short-course hypofractionated radiotherapy combined with TMZ chemotherapy may achieve better effect than standard radiotherapy and chemotherapy， and the adverse reactions have not been significantly increased， which is worthy of further study.

KEY WORDS refractory glioblastoma； temozolomide； hypofractionated radiotherapy； elderly

胶质母细胞瘤（glioblastoma， GBM）是最常见的颅内原发性恶性肿瘤，占高级别胶质瘤的85%以上，恶性程度高，患者生存期短。老年人的GBM发病率呈上升趋势，占比已>50%，新诊断为GBM的患者的中位年龄是64岁[1]。

手术、放疗和替莫唑胺化疗是老年GBM患者的主要治疗手段。老年GBM多起病隐匿且发展快，患者常出现明显的偏身感觉障碍、偏瘫、共济失调等神经系统定位症状和精神、智力障碍。老年GBM患者还往往伴有内科疾病如高血压、动脉硬化和糖尿病等。这些特点给老年GBM患者治疗，特别是长时间的放疗带来了很大的负面影响，导致效果下降和不良反应增加。对此，已有多项研究证实，短程、快速的大分割放疗是更适合老年GBM患者，尤其是体质较弱患者的放疗方法。

GBM对放化疗不敏感的主要原因与GBM患者肿瘤组织中O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT）的高表达密切相关。MGMT是一种由MGMT基因编码的DNA修复蛋白，其能将DNA上甲基化的鸟嘌呤还原为鸟嘌呤，自身则转化为失活的甲基化MGMT，从而使受损的DNA得以修复，避免DNA甲基化对细胞的损害。因此，MGMT表达水平是一种与对烷化剂类药物如替莫唑胺化疗耐药相关的指标。临床研究发现，MGMT基因启动子甲基化的GBM患者可自替莫唑胺化疗获益更大，而MGMT基因启动子未甲基化的GBM患者接受替莫唑胺化疗后的效果则不佳[2]。在GBM患者中，MGMT基因启动子未甲基化的患者占比高達55% ～ 80%，这类患者属难治性GBM患者，预后极差[3]

本研究在基于分子分型的MGMT基因启动子未甲基化的难治性老年GBM术后患者中比较短程大分割放疗联合同步替莫唑胺化疗与标准常规分割放疗联合同步替莫唑胺化疗的效果，以探讨如何优化对这类对放化疗均不敏感的老年GBM患者的放化疗模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例选择

选择2017年4月—2020年1月在复旦大学附属华山医院及其静安分院神经外科接受手术且经术后病理组织学和分子病理学检查证实为MGMT基因启动子未甲基化的新诊断的老年幕上GBM患者65例。这些患者的年龄均>60岁（60 ～ 73岁），治疗前的卡氏功能状态（Karnofsky performance status， KPS）评分均>60分，预计生存期均≥3个月，且均无主要器官（包括肝、肾）功能障碍，具体实验室化验指标值要求为：白细胞计数>4.0×109/L，血小板计数>100×109/L，血红蛋白>10 g/dL，血肌酐≤1.5 mg/dL，血清胆红素<最大正常值的1.5倍，血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶均<最大正常值的2倍。

1.1.2 分组

按随机数字表法将65例患者随机分为标准放疗联合替莫唑胺化疗组（对照组）和短程大分割放疗联合替莫唑胺化疗组（治疗组）。对照组和治疗组患者的平均年龄分别为63.57和62.87岁。

1.2 治疗方法

对所有患者均于术后4周内开始进行同步放化疗。

1.2.1 放疗方案

全程调强放疗，选用6 MV-X线照射，大分割放疗5次/周、2.7 Gy/次共40.5 Gy/15次；标准放疗5次/周、2.0 Gy/次共60.0 Gy/30次[4]。危及器官限量：脑干和视交叉，≤54 Gy；垂体，≤50 Gy；晶状体，≤5 Gy。大体肿瘤靶区为根据患者术前和术后MRI T1增强序列、T2/Flair序列图像显示的术后残留肿瘤和（或）术腔；临床靶区为大体肿瘤靶区前后、左右、上下均外放（三维外放）1 cm，并根据解剖结构微调[5-7]；计划靶区为考虑摆位误差，再在临床靶区基础上三维外放0.3 cm。

1.2.2 化疗方案

自放疗第1天至放疗最后1天，患者均口服替莫唑胺75 mg/（m2·d）。

1.3 不良反应和疾病进展评价方法

患者治疗期间，密切随访观察，详细记录其不良反应，不良反应分级主要参照美国卫生和公共服务部、美国国家卫生研究院、美国国家癌症研究所2009年联合公布的《常见不良反应事件评价标准（4.0版）》。患者疾病进展按美国哈佛医学院2010年提出的高级别胶质瘤治疗反应评价标准判别，即MRI T1WI图像上增强病灶的最大垂直径乘积增大≥25%或MRI T2/Flair序列图像上非增强病灶的范围显著增大，或者出现新的病灶，或者临床症状恶化。对所有患者均在治疗前后进行KPS评分评价。

1.4 统计学方法

使用GraphPad Prism 8.0软件，采用Kaplan-Meier法分析患者生存情况，并进行log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较

2组共65例患者的一般临床资料差异均无统计学意义（均P>0.05，表1）。

2.2 无进展生存期比较

治疗组和对照组患者的中位无进展生存期分别为8.6和6.9个月（log-rank检验，P=0.046 0），差异有统计学意义（图1）。

2.3 1年生存率比较

治疗组和对照组患者的1年生存率分别为75.0%和66.7%（log-rank检验，P=0.565 7），差异无统计学意义（图2）。

2.4 不良反应比较

治疗期间，2组患者均未出现≥3级的急性毒性，骨髓抑制、消化道不适症状和疲乏的发生率的差异也均无统计学意义（均P>0.05，表2）。患者在治疗期间发生的骨髓抑制均为1 ～ 2级，经对症治疗后均缓解；消化道不适症状主要包括恶心、呕吐和纳差等，亦均为1 ～ 2级。所有患者均未出现严重肝、肾功能损害和听力下降。

3 讨论

老年GBM患者是特殊的GBM患者人群。美国统计显示，45 ～ 54岁GBM患者的2年生存率为22.2%，而65 ～ 74岁GBM患者的2年生存率仅为8.3%，认为年龄是影响GBM患者生存时间的独立因素[8]。但也有研究认为，GBM患者生存时间主要受其MGMT状态、手术切除范围和体力状况等因素的影响，与年龄无关[9]。

目前，对老年GBM术后患者，放化疗仍是主要治疗手段。不过，老年GBM患者因各系统和器官功能下降，且多存在多种内科疾病，故并不适合接受长程放疗。因此，需探讨更适合这类特殊患者人群的放疗方案，包括放疗方法、疗程和剂量等。

一项前瞻性随机临床试验比较了大分割放疗（45 Gy/15次）与标准放疗（60 Gy/30次）对>60岁老年GBM患者的治疗效果，发现大分割放疗组和标准放疗组患者的中位总生存期分别为5.6和5.1个月[10]。大分割放療的放疗频次减少，患者接受放疗的总时间减少，但治疗效果没有降低。一项在北欧进行的Ⅲ期临床试验则在342例>60岁的GBM患者中比较了标准放疗（60 Gy/30次）、大分割放疗（34 Gy/10次）和替莫唑胺化疗的治疗效果。结果显示，与标准放疗相比，大分割放疗或替莫唑胺化疗患者的中位总生存期显著更长（分别为6.5、7.5和8.3个月）[11]。一项加拿大研究显示，老年GBM患者接受短程放疗联合同步替莫唑胺化疗的生存期较接受单纯放疗的生存期显著更长，其中在165例MGMT基因启动子甲基化的患者中，短程放疗联合替莫唑胺化疗组和单纯放疗组患者的中位生存期分别为13.5和7.7个月；在189例MGMT基因启动子未甲基化的患者中，短程放疗联合替莫唑胺化疗组和单纯放疗组患者的中位生存期分别为10.0和7.9个月[12]。短程大分割放疗现已成为老年GBM患者的常规放疗方案[13]。

本研究的对象为老年、MGMT基因启动子未甲基化的GBM患者，即对放疗和替莫唑胺化疗均不敏感的老年难治性GBM患者。本研究结果显示，与标准放疗联合同步替莫唑胺化疗组相比，虽然短程大分割放疗联合同步替莫唑胺化疗组患者的1年生存率没有提高，但无进展生存期显著更长，治疗相关的急性毒性和不良反应也未增加，与国际上类似临床研究的结果[14-15]一致。

4 小结

老年、MGMT基因启动子未甲基化的GBM患者对放疗和替莫唑胺化疗均不敏感。对这类患者，短程大分割放疗联合同步替莫唑胺化疗能获得较标准放疗联合同步替莫唑胺化疗更优的效果，且不良反应没有明显增加。短程大分割放疗联合同步替莫唑胺化疗是老年难治性GBM患者的更好治疗选择。

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