甘氨酸合成方法及发展前景

龚文照

(1.华阳新材料科技集团有限公司，山西 阳泉 045000；2.华阳集团碳基合成材料研发中心，山西 太原 030006)

1 概况

甘氨酸(Glycine)又名氨基乙酸，为人体非必须氨基酸的一种，是具有最小相对分子质量且有最简单分子结构的α氨基酸[1-3]。化学结构式为C2H5NO2，其在常温下呈白色晶体或结晶性粉末状态，在水中溶解较易，部分溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。甘氨酸作为一种重要的精细化工中间体，应用领域涵盖广泛，包括农药、医药、食品、动物饲料及日用化学品等多个行业[4-5]。

国内外对甘氨酸的合成技术研究高度重视，已开发多种工艺路线，包括已实现工业化大规模生产的氯乙酸氨解法、Strecker法(施特雷克法)、处于开发中的绿色工艺：Hydantion法(海因法)和生物化学合成法。

2 甘氨酸合成方法

2.1 氯乙酸氨解法

氯乙酸氨解法是早期开发并实现甘氨酸合成工业化的一种技术[6]，以氯乙酸、氨水(氨气或液氨)为主要原料，乌洛托品为催化剂，在反应釜中水相或醇相条件反应，后利用醇析法获取甘氨酸。其主要反应方程式如式(1)。

ClCH2COOH+2NH3→NH2CH2COOH+NH4Cl

(1)

副反应如式(2)、式(3)。

ClCH2COOH+NH2CH2COOH→

NH(CH2COOH)2+HCl

(2)

NH(CH2COOH)2+ClCH2COOH→

N(CH2COOH)3+HCl

(3)

氯乙酸氨解法工艺的优点是原料价廉易得，生产工艺简单，操作便捷，设备要求较低，合成条件温和，利于工业化；缺点为反应周期长，副产物氯化铵量大且和产品的分离难度大，直接影响后续产品的纯度，所产废水处理工艺难度和费用较高，催化剂乌洛托品回收利用难度高，导致生产成本上升。

目前，国外的主要甘氨酸生产企业已淘汰该工艺，但我国的生产厂家仍以此法为主。为提升产品品级，减少生产成本，适应新的环保要求，我国的相关生产企业和学者针对当前工艺中存在问题进行了深入研究。

刘长飞[7]提出了一种醇水溶剂固体氯乙酸制备甘氨酸的方法，其以甲醇(或乙醇)与水配制混合溶剂，采用吡啶碱类化合物、传统催化剂乌洛托品和多聚甲醛的一种或多种组合为催化剂，在反应器内利用氯乙酸、氨合成甘氨酸，通过直接离心分离得到甘氨酸产品。该法极大地减少生产中乌洛托品用量，母液后处理难度较小，降低生产成本，同时可获得更多品质提升的氯化铵产品，带来可观的间接经济效益。

沈美忠[8]公开了一种新的甘氨酸合成工艺。其反应原料仍采用氯乙酸和氨气，催化剂为乌洛托品，反应在水溶液中完成，较传统工艺不同点在于，反应母液经过电渗析处理，分离得到甘氨酸、乌洛托品混合液和氯化铵水溶液；甘氨酸和乌洛托品混合液送回前道工序实现循环套用，氯化铵水溶液蒸发浓缩结晶后得到氯化铵。本方法解决了现有技术中采用醇水混合液加大生产成本、母液蒸馏需要大量能耗和副产物氯化铵品质不高的问题。

2.2 Strecker法(施特雷克法)

Strecker法(施特雷克法)首先是将甲醛、氰化钠、氯化铵混合反应，后加入适量乙酸使亚甲基氨基乙腈析出，将其在乙醇中溶解并加入一定量硫酸得到乙酸氨基乙腈硫酸盐[9]。利用氢氧化钡与该硫酸盐进一步反应得到甘氨酸钡盐，最后再加入硫酸使钡沉淀，经过滤，滤液浓缩，冷却结晶后获得甘氨酸产品。其反应方程如式(4)～式(7)。

3NaCN+6HCHO+3NH4Cl→CH2=NCH2CN)3+

3NaCl+6H2O

(4)

(CH2=NCH2CN)3+6C2H5OH+3H2SO4→

3(NH2CH2CN)+H2SO4+3CH2(OCH2CH3)2

(5)

2(NH2CH2CN)+H2SO4+3Ba(OH)2→

(NH2CH2COO)2Ba+2BaSO4+2NH3+2H2O

(6)

(NH2CH2COO)2Ba+H2SO4→2NH2CH2COOH+

BaSO4

(7)

该方法的优点是所获甘氨酸品质好，且产品易于后续精制，满足工业化大规模生产需求；缺点是该合成工艺路线繁琐，操作条件要求严苛，除盐工序复杂，且原料氰化钠为剧毒化学品，安全风险高。为进一步提高甘氨酸产品品质，提升产品市场竞争力，使得工艺更加绿色环保，国外科研机构在原施特雷克工艺基础上，成功研发出改进的施特雷克工艺，即以氢氰酸代替氰化钠作原料。该法具有合成工序少、产品收率高、生产成本低、对环境绿色友好等特点，但因氢氰酸有毒且易挥发，长距离运输不便，较适合在原料生产或储存地附近生产。当前，美国的查特姆公司、法国的斯帕西亚公司等国外主要甘氨酸生产企业均采用该工艺。

2.3 Hydantion法(海因法)

Hydantion法(海因法)工艺技术来源于寻找氢氰酸替代品的过程中[10]。改进的Strecker法其主要原料氢氰酸为剧毒化学品，易挥发且存储不易，在找寻其可替代品的过程中，人们研发了Hydantion法(海因法)制备甘氨酸生产工艺。即首先利用氢氰酸与甲醛合成稳定性较好的羟基乙腈，再在一定温度和压力条件下利用羟基乙腈、碳源、氨源合成海因，之后在高温高压条件下水解后得到甘氨酸。反应式为式(8)。

该法工艺流程简单，原料利用充分，技术绿色环保，同时产品收率较好，是目前受到国内外甘氨酸生产企业关注度高的工艺路线之一。20世纪70年代开始，德国德信利化学公司、日本的三菱化成等多家企业均开展了海因法工艺的研究，我国重庆紫光公司2005年开始开发海因法合成甘氨酸技术并建成50 t/a中试装置。华阳集团袁秋华等开发了一种羟基乙腈连续化制备甘氨酸的工艺[11]，采用羟基乙腈、氨源、碳源为原料，利用管式填料反应器和釜式反应器组成装置合成甘氨酸，经蒸发、浓缩、结晶、干燥等工序，获得高纯甘氨酸产品，且甘氨酸收率和纯度均高于99%。但较遗憾的是当前国内外均未见Hydantion法(海因法)实现工业化的报道。

(8)

2.4 生物合成法

甘氨酸本质是一种氨基酸，因此当前利用生物技术合成氨基酸对其具有同样的适用性。自20世纪90年代以来，国内外的科研机构和学者对利用生物技术合成甘氨酸开展了大量的研究，并在一定范围内取得了可喜的进展和突破。日本Nitto化学工业公司在30 ℃，弱碱环境下，利用假细胞菌属，酪蛋白菌属，产碱杆菌属等菌属和甘氨酸胺基质反应，发现甘氨酸胺近乎全部水解，转化率为99%。国内学者张真淑等通过基因手段使ATP磷酸核糖基转移酶(HisG)产生突变，提升了棒杆菌属微生物生产甘氨酸的能力，提幅将近2倍[12]。

整体来看，生物合成甘氨酸的技术尚处于初步研究阶段，局限在实验室开发研究，仍然有诸多技术难题需要攻克，如寻找适应范围广的高效活性酶、更有效的基因改造手段等。从长远看，生物合成法具有巨大的发展潜力，其突出优点包括：选择性好、产品收率高、反应条件温和、环保无污染。

2.5 甘氨酸合成方法对比

当前正在开发中的甘氨酸绿色环保合成工艺同已实现工业化的甘氨酸生产工艺在采用原料、技术难度、设备要求等方面均存在一定的差异。各合成甘氨酸工艺指标对比如第23页表1所述。

表1 各种合成甘氨酸工艺指标对比

3 甘氨酸的应用

甘氨酸作为一种重要的精细化工品，其应用领域广，涉及农药、医药、食品、饲料、日用化学品等行业，其中以农药领域尤为突出，目前我国甘氨酸总产量的80%以上主要用于农药草甘膦的合成。相关领域的消费大致占比(公开资料整理)如图1所示。

图1 甘氨酸主要消费领域

3.1 农药行业

甘氨酸是生产高效广谱除草剂草甘膦[13-14]的重要中间体。我国目前草甘膦的合成工艺主要有亚氨基二乙酸法和甘氨酸法，其中甘氨酸法约占草甘膦产能的80%左右。绝大部分的工业级甘氨酸用于生产草甘膦。随着转基因大豆、玉米的大规模种植，草甘膦需求日渐增长，进而带动国内工业级甘氨酸产能大幅提升，并呈现供过于求的趋势，但整体市场较稳定。

3.2 医药行业

在医药方面，甘氨酸可作为医学微生物和生物化学氨基酸代谢研究用药；用作金毒素缓冲剂、抗帕金森氏病药物L-多巴、维生素B6、以及苏氨酸等氨基酸、肝功能恢复新药硫普罗宁的合成原料；或与阿司匹林一起共用，以减少其对胃的刺激；另外，其可生成非必需氨基酸的氨源，加入混合氨基酸注射液中。日本味之素研究人员发现，睡前服用适量甘氨酸可以有效改善部分有睡眠障碍的人的睡眠状态。

3.3 食品行业

甘氨酸在食品行业中的主要功能包括：增味剂、香料功能，以及营养增补、防腐、稳定剂作用等。在动植物食品和含醇饮料的加工中使用可改善食品风味、增加甜味；美拉德反应体系香料中添加甘氨酸，可使食物呈现出烘烤味和肉香味；由于甘氨酸能抑制枯草杆菌及大肠杆菌的繁殖，在食品加工可作为防腐剂和稳定剂；另外，甘氨酸还可用作配制调节胃液酸度、提高肌肉活力的运动员营养饮料及其他氨基酸食品的原料。

3.4 饲料行业

甘氨酸是一种重要的动物饲料添加剂。甘氨酸是鸡的必须氨基酸。虽然鸡本身可以合成甘氨酸，但其合成速度远不能满足10周内小鸡生长需求。在饲料中添加甘氨酸可以有效促进小鸡的生长。同时，用在饲料添加剂中,甘氨酸不仅可以为畜禽的成长提供营养补充成分，还能防止饲料氧化变质,延长饲料保鲜期。目前，国外牛羊的饲料中普遍添加甘氨酸，国内的饲养业普遍采用甘氨酸铁等金属盐。

3.5 市场情况

目前氯乙酸法仍是我国甘氨酸生产主流工艺。由该工艺生产的甘氨酸纯度低、杂质氯含量较高，主要用作农药草甘膦的合成。只有少数企业可以生产用于食品、医药、饲料行业的高品质产品，因此导致这些领域甘氨酸的需求长期依赖进口。经过多年的发展，我国甘氨酸的产能逐步增长，近年来趋于平稳(如第24页图2所示)。目前国内主要甘氨酸生产企业产能统计见第24页表2。受国际市场需求变化和国家环保政策调整等因素影响，甘氨酸的价格存在一定范围的波动。

图2 2012年-2020年甘氨酸产量走势图

表2 国内主要甘氨酸生产企业产能统计表

4 展望

国内甘氨酸生产企业普遍采用的氯乙酸氨解工艺相较国外同行存在较大差距，该法能耗大，产品成本高、环境污染问题多、产品品质差，随着现在环保政策日渐加强和绿色可持续发展战略的不断深入，该工艺正陷于关停风险高的困境。同时，我国对食品级、饲料级等高质量甘氨酸产品的需求日益增长，市场潜力不断加大。因此，国内甘氨酸生产工艺应朝着绿色环保、高效节能的可持续方向发展，加强直接海因法和生物合成法的开发研究，尽早实现工业化，在减轻对外进口依赖的同时提升我国产品的国际市场竞争力，以期收获巨大的经济效益和良好的社会效益。