布地奈德联合肺表面活性物质对早产儿支气管肺发育不良的临床疗效

朱曦怡， 温志红， 李福兵， 谢钰雁， 韦秀珍

呼吸窘迫综合征是早产儿常见的呼吸系统疾病，其主要是因H型肺泡上皮细胞分泌肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)减少所致，随着产前管理的优化，围生期医疗技术水平的提升，以及机械通气、早期PS替代治疗等措施的应用，早产儿的成活率大大提高，进而导致支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)发生率逐年上升，特别是在极低出生体重儿中，其发病率可达到50%[1]。因此，及早采取预防措施以降低BPD发生率十分重要。临床常规使用PS促进患儿肺组织发育成熟，但对BPD预防效果不够理想。布地奈德是儿科常用糖皮质激素类型之一，通过雾化吸入进入气道后可高效抑制炎性反应，适用于多种肺部疾病治疗[2]。而针对早产儿潮气量较低、无法经雾化吸入方式完成给药，且雾化吸入后药物难以有效作用于肺泡[3]。本研究探讨对呼吸窘迫综合征早产儿在出生后早期进行PS联合布地奈德气管内滴入，预防BPD的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月至2020年6月本院收治的呼吸窘迫综合征早产儿80例为研究对象，按随机数字表法分为对照组和观察组各40例。对照组：胎龄<28周4例，胎龄28～30周19例，胎龄30～32周17例。观察组：胎龄<28周5例，胎龄28～30周16例，胎龄30～32周19例。两组患儿在性别、胎龄、出生体质量、分娩方式、母亲妊娠期糖尿病、产前应用激素及Ⅱ～Ⅲ级呼吸窘迫综合征比例情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿一般资料比较(n)

1.2 诊断标准 参照《实用新生儿学》第5版中新生儿呼吸窘迫综合征的相关标准[4]。

1.3 纳入标准 (1)符合新生儿呼吸窘迫综合征的诊断标准；(2)胎龄≤32周；(3)出生体质量≤1 500 g；(4)经本院医学伦理学会批准，家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)存在严重先天遗传代谢性疾病；(2)致死性先天性心脏病；(3)严重先天性畸形、呼吸系统畸形等早产儿。

1.5 研究方法 所有患儿均给予持续气道正压(continuous positive airway pressure，CPAP)无创呼吸支持，起始呼气末正压6～7 cm H2O，根据目标血氧饱和度0.90～0.95，调整吸入氧浓度(fraction of in inspired oxygen，FiO2)。当FiO2>40%，或胸部X线片显示为Ⅱ～Ⅲ级呼吸窘迫综合征时，给予PS(商品名：固尔苏，上海凯西医药咨询有限公司)，剂量为100 mg/kg，在早产儿生后8 h内使用，用药前两组患儿清理呼吸道分泌物。(1)观察组：将布地奈德混悬液(上海信谊百路达药业有限公司)0.25 mg/kg，加入已抽取PS溶液注射器中，接头皮针刺入气管插管中上1/3处，将充分混匀药物缓慢滴入气管内，5 min内完成，滴入同时进行复苏囊加压给氧，完毕后继续加压给氧3 min，以助于药物均匀分布于肺内，防止药物喷出气管插管外。然后快速拔出气管导管，经鼻腔无创通气呼吸支持。(2)对照组：单独使用PS(100 mg/kg)。两组患儿在首剂使用PS后，观察6～12 h，若动脉血气分析、胸部X线等提示呼吸窘迫综合征仍在进展，FiO2持续≥40%，则使用第2剂PS。观察组再次使用PS时不再加布地奈德。两组患儿拔管后72 h内需要重新气管插管机械通气定义为气管插管-肺表面活性物质-拔管技术失败，即CPAP治疗失败。

1.6 观察指标 (1)观察两组BPD发生率、呼吸支持时间、总住院时间、住院费用；(2)两组用药后每日计算氧合指数，根据公式氧合指数=[Pa(O2)/FiO2]；(3)观察CPAP治疗失败需要气管插管的情况、再次使用PS的情况;(4)观察两组患儿治疗期间动脉导管未闭、早产儿视网膜病、坏死性小肠结肠炎、晚发型败血症等主要并发症发生率。

1.7 BPD诊断标准及分度 (1)生后28 d还需要氧即诊断BPD。(2)如胎龄<32周，根据矫正胎龄36周时不吸氧为轻度；吸入氧浓度<30%为中度；吸入氧浓度≥30%和(或)需CPAP和(或)有创机械通气为重度。(3)如胎龄≥32周：生后56 d或出院时不需要氧为轻度；吸入氧浓度<30%为中度；吸入氧浓度≥30%和(或)需CPAP或有创机械通气为重度[5]。

2 结果

2.1 两组患儿氧合指数比较 见表2。

表2结果表明，两组患儿生后1 d氧合指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组生后2、3、4 d氧合指数高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患儿BPD发生率及严重程度、PS再次使用率、CPAP治疗失败率比较 观察组患儿BPD发生率、PS再次使用率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组CPAP治疗失败率和中-重度BPD发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组BPD发生率及严重程度、CPAP治疗失败率、PS再次使用率比较[n(%)]

2.3 两组患儿呼吸支持使用时间、总住院时间、住院费用比较 观察组呼吸支持使用时间(无创通气+有创通气时间)和住院费用低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组总住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患儿呼吸支持使用时间、总住院时间、住院费用比较

2.4 两组主要并发症比较 两组治疗期间动脉导管未闭、晚发型败血症、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组治疗期间并发症比较[n(%)]

3 讨论

BPD的发生与多种围产因素有关，比如产前母亲未使用糖皮质激素、氧疗时间、肺部严重疾病(如气胸、肺间质气肿)；感染、容量损伤或肺泡切变应力等可直接引起炎症因子释放。各种损伤因素通过促炎因子、趋化因子和蛋白酶的下游事件介导导致BPD发生。目前比较公认的炎症损伤是引发BPD关键因素之一[6]，因此及时有效的降低炎症介质水平尤为重要。糖皮质激素已被证实能够强效抑制气道局部炎性反应，提高肺部疾病控制效果。有研究表明，予以早产儿全身使用激素用于防治BPD取得良好效果，但对神经系统发育造成严重的损伤[7]。其他证据也显示全身使用类固醇激素可以减少早产儿BPD的发生，但均增加了近期和远期的一些不良反应，包括肠穿孔和脑性瘫痪[8]。尤其在早期(生后96 h内)或早中期(生后7～14 d)应用时副作用更为明显[9]。此外还可以引起糖代谢紊乱、高血压、增加感染、消化道溃疡、生长抑制和心脏肥大等不良影响[10]。目前美国和加拿大儿科学会指南不推荐对极低出生体重儿常规全身使用糖皮质激素预防和治疗BPD[11]。欧洲围产医学会指南提出尽可能避免使用糖皮质激素[11]。本研究结果显示，观察组和对照组Ⅱ～Ⅲ级呼吸窘迫综合征早产儿治疗期间常见并发症发生率差异无统计学意义，布地奈德未增加相关并发症的风险，与刘东成等[12]报道一致。

布地奈德是一种非卤代糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用，临床上被广泛用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性支气管炎。布地奈德能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少，活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放，减轻平滑肌的收缩反应。PS能够在人体肺部表面形成一种具有特异性的生化物质,主要成分为蛋白以及磷脂的复合物,可直接减少肺泡表面张力，使肺泡即便在容量较低的状态下依旧不塌陷 ，而肺泡大小可始终保持较为稳定的状态。PS能够防止肺毛细血管内液体转移至肺间质及在肺泡内积聚，并有预防肺水肿、保护肺泡上皮细胞等作用。本研究结果显示，观察组使用PS联合布地奈德，减少BPD发生率，进而减少住院费用。这与国外回顾性报道一致[13]。近年来有不少文献报道布地奈德联合PS治疗呼吸窘迫综合征，且对预防BPD的发生起到一定的作用[14]。

减少BPD发生率对提高早产儿后期生活质量有重要意义。PS联合布地奈德治疗BPD发生率低于单用PS治疗，究其原因在于，布地奈德加入PS同时滴入，其将PS作为载体，布地奈德可深入肺叶并均匀分布，降低代谢，延长半衰期，进而起到抗炎的效果，还可提高PS合成与再循环[15]。此外，气管内早期给予布地奈德，可改善气体交换与获氧量，减轻机体缺氧状况，同时布地奈德可转化成酯类，并在气道中进行释放，提高局部组织吸收的亲和力及效率，且增加在气道中的活性时间，由于酯类在全身的间隙中形成少于气道中，而布地奈德对身体的副作用也因此机制而减少[16]。从肺功能监测来看，两组患儿生后第2天氧合指数较前有所下降，但是观察组2、3、4 d氧合指数明显高于对照组，提示肺的氧合功能得到有效改善，从而缩短呼吸支持时间，减少再次用PS，同时减少住院费用,从而减少患儿家庭的经济负担和减轻心理负担。这与国内学者柯华等[17]、晏路标等[18]研究一致。

综上所述，PS联合布地奈德应用于呼吸窘迫综合征早产儿中，可降低Ⅱ～Ⅲ级新生儿呼吸窘迫综合征早产儿BPD发生率，同时改善患儿肺的氧合，进而减少呼吸支持时间、减少住院费用。但本研究仍有不足，收集的样本量有限，可能对结果产生一定的影响。且缺乏对远期效果的评价，故需更大样本，更加严格的研究方案，对其结果进行进一步证实。此外，布地奈德气管内滴入的剂量和次数尚缺乏临床经验，也有待进一步临床研究。