中药配方颗粒制备四黄散敷贴工艺研究

蔡良 欧阳冬青 凌庄坤 易新淋 刘筱霞

【摘 要】 目的：研究中药配方颗粒制备四黄散敷贴工艺。方法：对四黄散敷贴的赋形剂进行初筛，再以感官指标评分为指标，对敷贴配方进行正交实验优化。 结果：四黄散敷贴最佳配比为中药配方颗粒60%，姜汁25%，凡士林10%，二氧化硅5%，经三批验证按此配方制备得到敷贴感官指标符合要求，盐酸小檗碱含量相近，工艺制备过程含量损失较小。结论：筛选得到的三种赋形剂价格便宜，易得且能符合药用要求，建立的中药配方颗粒制备四黄散工艺简便，质量稳定，感观指标符合要求。

【关键词】 中药配方颗粒;四黄散;赋形剂

【中图分类号】R944.9 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）14-0039-05

Abstract：Objective To study the preparation process of Sihuang Powder with traditional Chinese medicine formula granules. Methods The excipients of Sihuang Powder were screened and the sensory index score was used to optimize the formula. Results The optimum ratio of Sihuang Powder was 60%Chinese medicine formula granules，25% ginger juice，10% vaseline and 5% silica . The sensory indexes of the application were obtained by three batches of verification.The content of berberine hydrochloride was similar， and the loss of process preparation process content was small. Conclusion The three excipients selected in this experiment are cheap， easy to obtain and can meet the requirements of medicine. The preparation process of Sihuang Powder with traditional Chinese medicine formula granules is simple， the quality is stable， and the sensory indexes meet the requirements.

Keywords：Chinese Medicine Formula Granules; Sihuang Powder;Excipient

中药贴敷剂是一种以治病防病为目标的特色技术方法，其原理是利用中药的特殊药性，在相应穴位上进行药物贴敷，从而达到内病外治，祛邪散寒，调节脏腑阴阳平衡作用。中药贴敷剂也叫“冬病夏治穴位贴”或“三伏贴”，在临床上由于病证不同，时令季节不同，应用时会存在多种组方和经络腧穴上的变化，反映了中医药因时治宜的治疗特点。目前已广泛应用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、变应性鼻炎、慢性支气管炎、冠心病、骨关节炎、颈椎病，小儿呼吸道感染、肺炎等疾病的治疗[1]。

中药敷贴剂主要采用中药饮片为原料，经粉碎或捣烂（提取），再加赋形剂成型而成。随着中药现代化的发展，目前已有采用中药配方颗粒做为原料制成中药敷贴剂的报道[2]。中药配方颗粒是一种采用水提，以物理方法固液分离、浓缩、干燥、制粒制备而成的颗粒剂。其在临床上用于替代中药饮片，具有随证加减、质量稳定、不用煎煮、服用携带方便等优势[3]。

在临床应用过程中，中药贴敷剂会出现一些不良反应，轻微不良反应有局部皮肤潮红、瘙痒、轻度刺痛，严重时会出现局部皮肤红肿、过敏、大小水疱、溃烂等情况。产生这些不良反应的原因与患者的过敏体质、 贴敷时间过长、药物浓度偏高等原因有关，也可能是由于辅料引起[2，4-5]。

本实验四黄散来源王肯堂《证治准绳》中以大黄、黄连、黄柏、黄芩组方[6]，选用处方为大黄：黄柏：黄连：黄芩=10∶10∶10∶10（饮片比），按照配方颗粒当量换算成配方颗粒为大黄：黄柏：黄连：黄芩=330∶83∶178∶160（重量比），主治小儿身上一切热毒疮疾、燥痒抓破、有汁不干。

本实验以配方颗粒为原料，针对临床反馈中药粉末制备敷贴过程出现局部皮肤红肿，水泡等情况，筛选出姜汁，凡士林及二氧化硅三個药用级辅料，降低辅料导致的不良反应概率，同时以赋形性、耐热性等感官指标为评分标准，优化配方比例，并进行三批工艺验证。

1 材料与方法

1.1 仪器 HZY-B5000电子天平（褔州华志科学仪器有限公司）;水浴锅（上海振捷实验室设备有限公司）;Aglient 1260高效液相色谱仪配DAD检测器（美国安捷伦科技公司）;梅特勒XSE205DU电子天平（Max 81g/220g d=0.01 mg/0.1 mg 梅特勒-托利多（常州）测量有限公司）;KQ-400KDE高功率数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）;CSH-500SD-C药品稳定性试验箱（重庆创测科技有限公司）。

1.2 实验药品及试剂 大黄（批号20181201）、黄柏（批号20180601）、黄连（批号20200301）、黄芩（批号20180601）配方颗粒均为江西百神药业股份有限公司生产;生姜（市购）、二氧化硅（安徽山河药用辅料股份有限公司;批号200317）、凡士林（湖南九典宏阳制药有限公司;批号TF702000101）、预胶化淀粉（南昌建峰实业有限公司;批号：200304B）、高岭土（上海阿拉丁科技股份有限公司;批号：D2003039）、液体石蜡（上海麦克林生化科技有限公司;批号：C10397198）除液体石蜡为分析纯，高岭土为医药级外其它均为药用级;pu膜空贴（海氏海诺;规格7 cm×7 cm防油圈内径3 cm）;盐酸小檗碱对照品（中国食品药品检定研究院;批号：110713-201814）。

1.3 赋形剂筛选 对四黄散敷贴赋形剂进行筛选，选用姜汁（料理机打碎后过200目筛即得），凡士林，预胶化淀粉，二氧化硅，高岭土，液体石蜡做为赋形剂[5，7-9]。通过调整颗粒与赋形剂的比例制成膏状物，经制锭，pu膜空贴包装得到样品。以1.4.1感官评价指标项下外观评价为评价指标，初步筛选出合适的赋形剂种类，每个配方重复制备3组。

1.4 正交实验设计 通过赋形剂筛选，确定四黄散敷贴赋形剂种类及比例后，进行正交实验优化各物料配比（见表1），按照感官评价指标进行评分（满分50分），筛选出最佳的基质配方。

1.4.1 感官評价指标[10-12]

外观（共10分）：取四黄散敷贴，揭开保护膜，膏面光洁 、色泽一致，无脱膏、失黏现象，背衬面平整、洁净、无漏膏现象俱佳得6～10分，膏面不光洁、色泽不一致或一项不佳得1～5分，两项以上不佳得0分。

皮肤追随性（共10分）：将成型膏剂贴于手腕背部，用力甩10下不脱落，满分为10分，脱落之前已甩的次数为得分。

以下检查参照《中国药典》2015年版四部通则0122通则进行。

耐热性（共10分）：背衬无渗油现象，膏面光泽，用手指触试仍有弹性俱佳者得10分，背衬略有渗油者为8分，背衬渗油明显或一项不佳者1～6分，两项以上不佳得0分。

赋形性（共10分）：膏面无流淌现象者为10分，略有流淌现象者为4～8分，流淌现象明显者为0分。

剥离性（共10分）： 无残留者为10分，较易剥离、略有残留者者4～8分，难以剥离、残留严重者为0分。

1.4.2 多因素考察试验 采用正交试验设计法优选四黄散敷贴配方。以感官得分为评价标准，正交水平试验表格见表1。

1.5 盐酸小檗碱含量考察 四黄散含有大黄、黄连、黄柏、黄芩四味配方颗粒，有效成分为盐酸小檗碱、大黄总蒽醌与游离蒽醌、黄芩苷等。实验选取盐酸小檗碱为含量指标，考察三批工艺验证的四黄散敷贴盐酸小檗碱含量及含量损失情况。

1.5.1 盐酸小檗碱含量测定 按照高效液相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0512）测定。

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液（50∶50）（每100 mL中加十二烷基硫酸钠0.4 g，再以磷酸调节pH值为4.0）为流动相;检测波长为345 nm。理论板数按盐酸小檗碱峰峰计算应不低于5000。

供试品溶液的制备：取装量差异项下的本品，混匀，取适量，研细，精密称取0.10 g黄连及黄柏配方颗粒，0.25 g敷贴，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇-盐酸（100∶1）的混合溶液50 mL，密塞，称定重量，超声处理（功率250 W，频率40 kHz）30 min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液1 mL，置25 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，测定，以盐酸小檗碱对照品为参照，以其相应的峰为参照物峰，计算表小檗碱，黄连碱，巴马汀各峰的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的加减5%范围之内。相对保留时间及校正因子见表2。

以盐酸小檗碱峰面积为对照，分别乘以校正因子，计算表小檗碱、黄连碱和巴马汀的含量。

式中：CR为盐酸小檗碱对照品溶液的浓度（mg/mL）;AR为盐酸小檗碱对照品的峰面积;Ax为样品中盐酸小檗碱峰面积;m为供试品称样量（g）。

1.5.2 制备过程盐酸小檗碱含量损失考察 四黄散敷贴含有盐酸小檗碱的配方颗粒为黄连配与黄柏。制备敷贴过程中在80°水浴下操作，有效成分会出现部分降解或转化，对制备过程含量损失进行考察，计算公式如下：

配方颗粒中含量=a×（黄柏配方颗粒含量×b+黄连配方颗粒含量×c）

含量损失率=（1-四黄散敷贴含量/配方颗粒含量）×100%

式中a为配方颗粒占敷贴总量的比例;b、c为黄柏、黄连配方颗粒占配方颗粒的比例，b=83/751 c=178/751。

2 结果

2.1 赋形剂初筛 按照配方颗粒添加量不少于50%，赋形剂种类尽可能少为原则进行试验，确定以下6个配方可以制备成膏状物，将制备得到的膏状物制锭后，撕开pu膜观察外观形态，结果见表3。

结果表明配方3、6制备样品感官均较好。其中配方3效果最佳，配方3中选用了姜汁、凡士林、高岭土做赋形剂，但国内生产药用级高岭土的厂家少，纯度较高的高岭土主要从德国、澳大利亚等国家进口，且价格较贵达到130元/kg左右，制备成本较高。因此确定配方6为合适配方，初步筛选确定赋形剂种类为姜汁、凡士林、二氧化硅。

2.2 正交实验 为探索最佳的四黄散敷贴配方，对姜汁、凡士林、二氧化硅及中药配方颗粒四因素进行正交试验优化，实验结果见表4，方差分析表见5。

通过直观分析得出，各因素对综合评分影响大小为D>A>C>B，通过方差分析可知A、D因素为显著影响因子，最佳配方为A3B1C3D2，即四黄散敷贴最佳配方为中药配方颗粒60%、姜汁25%、凡士林10%、二氧化硅5%。

2.3 三批验证 对筛选后的配方进行三批次工艺验证，称取60%配方颗粒与5%二氧化硅混合，加入25%姜汁80度水浴锅内搅拌化开后，加入10%凡士林溶解搅拌均匀后，放冷，压锭，包装。参照1.4.1进行感官评价指标进行综合评分，参照1.5.1与1.5.2进行含量测定与计算含量损失率。具体数据见表6。

结果表明按照优选后工艺制备的四黄散贴膏体均匀，耐热性、赋形性、剥离性等指标均较好，三批敷贴盐酸小檗碱含量相近，工艺制备过程含量损失率小于5.0%。

3 讨论

本实验对中药配方颗粒制备四黄散敷贴工艺进行研究，筛选得到的三种赋形剂价格便宜，易得且能符合药用要求，其中生姜、凡士林为常用赋形剂，二氧化硅也鲜有不良反应报道，应用临床可以降低由于辅料原因导致的不良反应概率。

经过正交实验优化后确定四黄散敷贴制备工艺按照颗粒60%、生姜汁25%、凡士林10%、二氧化硅5%，经称量，压锭，包装即得。该制备方法载药量可达60%，外观符合要求，且处理过程含量成分损失较小。本实验为配方颗粒外用敷贴制剂提供数据支撑，为了满足临床调配需要，临床可根据实际需要微调基质比例，或敷贴规格以达到治疗需求。

参考文献

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（收稿日期：2020-12-16 编辑：程鹏飞）