食用小麦后运动诱发过敏反应的研究进展

袁娟丽，吴双双，张冉冉，武 涌，陈红兵

（1.南昌大学 药学院，江西 南昌 330006；2.南昌大学 中德联合研究院，江西 南昌 330047；3.江西省微尺度交叉科学重点实验室，江西 南昌 330031）

食物依赖运动引起的过敏反应 （Food-Dependant Exercise-Induced AnaphyIaxis，FDEIA）是摄入食物后进行运动而导致的一种特殊类型的过敏反应。l983年Kidd等首先提出FDEIA概念[1]。而Kushimoto等于1985年首先报道了小麦相关的FDEIA。这种疾病被称为小麦依赖运动诱发的过敏反应（Wheat-Dependant Exercise-Induced Anaphylaxis，WDEIA）[2]。

小麦具有很高的营养价值和适口性，可以加工成许多食物，如面包、啤酒等。然而，小麦越来越被认为是引起免疫介导的食物过敏的主要诱因之一，包括IgE和非IgE介导的食物过敏。IgE介导的小麦过敏可分为呼吸过敏（面包师哮喘和鼻炎）、小麦食品过敏和WDEIA[3-4]。WDEIA患者仅能耐受小麦制品的摄入，但当同时存在其他辅助增强因素，如运动、感染等，会出现严重的I型过敏反应[5-8]。为科学地认识并有效防治WDEIA，作者主要介绍WDEIA的流行病学、发病机制、临床症状及其诊断和治疗方法。

1 流行病学研究

小麦是诱发FDEIA的最常见的食物。Silvade报告了斯里兰卡两个过敏反应诊所在2011—2015年共19例FDEIA患者的回顾性研究，19例患者均有小麦依赖性运动诱发的过敏反应[9]。2012年，在日本横滨地区的初中生中，FDEIA的发病率为0.018%，学生男女比例为1∶1，致病食物分别为甲壳动 物（n=5）、小麦（n=4）和未知（n=5），WDEIA占28.57%[10]。这与之前的研究没有显著性差异[11]。而横滨地区的小学生FDEIA的患病率为0.004 7%，明显低于初中生，其中WDEIA占50%[12]。有研究发现韩国首尔国立大学医院2000—2006年过敏病人发病率为0.014%，其中18例被诊断为FDEIA，致病食物 为 小麦（n=14）、苹果、虾（n=1）、未 知（n=2），WDEIA占77.78%[13]。随后在2013年有关韩国成人小麦过敏的报告中，6例小麦过敏中有3例是WDEIA，占50%[14]。

WDEIA可以在任何年龄表现出来，且多见于没有任何食物过敏史的青少年和成年人[15]。WDEIA在成人中的发生频率高于儿童，主要发生在18~30岁的年龄范围内[16-17]。有研究对2010—2014年在北京协和医院确诊为WDEIA的283名患者的性别、来源地及发病年龄进行统计分析，发现54%（153/283）的患者为男性；81.2%的患者来自以小麦为主食的中国北方，其中96名患者来自北京，占总人数的33.9%；32名患者来自湖北，占总人数11.3%；29名患者来自内蒙古，占总人数的10.2%；第一次发生过敏反应的平均年龄为（34.1±13.5）岁[18]。

2 发病机制

WDEIA在小麦过敏原和辅助因素共同作用下表现出过敏症状。运动、服用非甾体抗炎药以及感染等辅助因素可促进肥大细胞脱颗粒、释放组胺；增加肠道通透性，促进过敏原的吸收[19]，而使患者出现过敏症状。

2.1 过敏原和致敏表位

小麦蛋白质占小麦籽粒质量的10%～15%，根据蛋白质在盐中的溶解度可分为两部分：1）水/盐溶性组分包括白蛋白和球蛋白，占总蛋白质质量的15%～20%；该组分包括淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂（AAI）亚基以及其他蛋白质，如脂质转移蛋白（LTP）[20]；2）水/盐不溶性组分（麸质蛋白）包括麦醇溶蛋白和麦谷蛋白，约占小麦蛋白质质量的80%，其中麦谷蛋白约占这一比例的一半[21-23]。麦醇溶蛋白根据电泳率的不同，又分为α/β、γ、ω型；而麦谷蛋白根据相对分子质量的大小，分为高相对分子质量麦谷蛋白亚基（HMW-GS）和低相对分子质量麦谷蛋白亚基（LMW-GS）[24]。

据报道，小麦麸质蛋白中的α/β-麦醇溶蛋白，γ-麦醇溶蛋白，ω5-麦醇溶蛋白，LMW-GS和HMW-GS是导致WDEIA的过敏原[25-27]，其中ω5-麦醇溶蛋白和HMW-GS是主要过敏原，且部分过敏原的IgE结合表位序列已从日本和欧洲WDEIA患者中鉴定得到（见表1）。

2.2 辅助因素

2.2.1 运动诱发WDEIA最重要和最普遍的辅助因素是身体活动。诱发过敏所需的运动强度因患者而异。有研究表明[18]，大多数反应发生在低强度运动（如散步等）之后。Wong等人[36]指出，相对较低的运动强度（步行15 min）即可在WDEIA患者中引起反应。运动可以通过以下几种不同的途径起作用：1）在运动过程中，转谷氨酰胺酶（TG2）可能被激活，这导致小麦肽段和TG2之间的缀合，随后与IgE结合[37]，但是这种缀合物在循环中的存在仍未被证实；2）剧烈运动时产生乳酸等酸性代谢产物，导致血液pH值降低，可能增强肥大细胞活性；此外，运动还可增高体温，促进肥大细胞等炎性反应细胞释放炎性介质[16，38]；3）运动和乙酰水杨酸能增加胃肠道通透性，并促进过敏原吸收到循环血液中[39]；4）运动引起肠道局部渗透压增加，肥大细胞脱颗粒，从而增加肠道通透性[40-41]；5）运动期间血流再分布可能携带过敏原至组织，其中含有对这些过敏原不耐受的肥大细胞，这可能是导致运动期间过敏反应的原因[42]。

表1 导致小麦依赖运动诱发的过敏反应（WDEIA）的过敏原及其IgE结合表位Table 1 Allergen and IgE-binding epitopes identified as associated with wheat-dependent exerciseinduced anaphylaxis（WDEIA）

2.2.2 乙酰水杨酸和其他非甾体抗炎药（NSAIDs）在某些情况下，WDEIA不是由摄食小麦和运动相结合诱导的，而仅是因摄入小麦制品并服用了非甾体抗炎药乙酰水杨酸所诱发[43]，且低剂量的乙酰水杨酸就足以诱发WDEIA[44]。研究表明，乙酰水杨酸是引起WDEIA患者严重过敏反应的重要辅助因素。研究人员报告了20例服用乙酰水杨酸后出现严重过敏反应的WDEIA病例[45]。除乙酰水杨酸外，吲哚美辛、布洛芬和双氯芬酸钠等非甾体抗炎药可能诱发WDEIA[46-48]。

非甾体抗炎药可与肠道黏液层和细胞表面磷脂双层相互作用，线粒体氧化磷酸化解偶联，导致肠细胞损伤和肠道通透性增加；抑制环氧合酶（COX），减少微血管的血流量，且在胃酸、胃蛋白酶、胆汁、肠道细菌等侵害性因子作用下，导致胃肠道损伤（炎症、糜烂和溃疡）[49]；损伤胃肠道的细胞紧密连接，通透性增加，促进过敏原的吸收[39，50]，辅助诱发WDEIA。此外，非甾体抗炎药可通过增加Syk激酶活化来加速组胺释放[48，51]。

2.2.3 乙醇和感染乙醇也可以作为诱发WDEIA的辅助因素[52]，据报道它可以增加胃过敏原吸收并增加组胺释放[53]。乙醇还可能通过氧化应激引起肠道通透性增加[54]。此外，感染尤其是早期阶段或临床轻度形式，可作为辅助因素来增加过敏反应。与其他辅助因素相比，感染更加危险，因为无法避免或被预防[55]。

3 临床症状

WDEIA的症状通常在小麦摄入后短时间内由身体活动引起，但在极少数情况下可能会发生延迟发作[56]。相反，如果在运动后很快摄入食物，也可能出现症状[57]。WDEIA事件的发生频率因病人而异，从单一发作到多次发作[58]，临床表现和严重程度也各不相同。WDEIA的典型症状是瘙痒、局部或全身性荨麻疹、血管性水肿，这些症状在运动后几分钟内就会出现，并可发展为呼吸困难、胃肠道症状、低血压以及过敏性休克[8，16，59]。

4 诊断

WDEIA的准确诊断对于避免进一步的严重反应是非常重要的。然而，由于疾病的罕见性，诊断时间滞后非常频繁[8]。事实上，WDEIA经常被误诊为其他更常见的疾病，如荨麻疹、运动性过敏反应或特发性过敏症[8]。诊断工具可分为体内试验，如皮肤点刺试验（SPT）和激发试验；体外试验，包括嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）、组胺释放试验（HRT）和小麦蛋白特异性IgE试验。

对于疑似WDEIA的诊断，可能需要进行激发试验，即口服小麦制品后在跑步机上进行最大限度的运动，以确认诊断[8，55]，这有助于了解病理机制，在诊断不明确的情况下尤为重要。然而，激发试验只能确认约70%的患者的诊断[60-61]，并且因为不能很好地控制给予的食物量和诱导反应所需的运动强度，风险性高[8，62-63]。而且试验结果阴性也并不能完全排除WDEIA，因为在受控制的激发试验中并未考虑其他辅助因素的影响，如运动强度、花粉接触、非甾体类抗炎药物或乙醇的摄入。因此，当血清小麦蛋白特异性IgE抗体检测结果为阳性并且临床病史提示WDEIA时，诊断时并不需要常规进行激发试验。

血清中过敏原特异性IgE抗体的测定，较常使用ImmunoCAP，它是过敏原特异性IgE抗体体外检测的金标准，可通过荧光酶联免疫测定法（FEIA）测定小麦蛋白的血清IgE抗体[64]。有研究发现重组ω5-醇溶蛋白特异性CAP的灵敏度为80%，而小麦提取物和麸质蛋白CAP的灵敏度分别为48%和56%[65]。此外，由ImmunoCAP检测ω5-醇溶蛋白与小麦蛋白的血清特异性IgE，并计算两者对数值的比值，该比值具有100%的敏感性和特异性，可用于WDEIA患者的诊断[66]。此外，与任何过敏性发作一样，急性发作后WDEIA患者的血清类胰蛋白酶水平升高，如果在急性反应后6 h内测定类胰蛋白酶含量，也有助于确定诊断[15]。

WDEIA建议的临床诊断标如下：当患者出现以 下1、2、3、4或1、2、3、5症状时，极有可能是WDEIA[16，18]。

1.当运动前摄入小麦制品，运动期间出现过敏反应体征和症状。

2.患者在摄入小麦制品后6 h内进行运动时发作。

3.小麦提取物特异性IgE阳性，尤其是麸质和（或）ω5-醇溶蛋白，麸质和（或）醇溶蛋白的皮肤点刺试验呈阳性。

4.在避免食用小麦制品或在食用小麦相关食品后6 h内避免运动，未发生WDEIA。

5.未进行运动，但在其他辅助因素如服用非甾体抗炎药（NSAIDs）、摄入乙醇的参与下出现症状。

5 治疗

5.1 避免小麦摄入或其与辅助因素的结合

对在低阈值（如体育活动）激发情况下即可诱发症状的或出现严重反应的患者，以及从事高职业要求（飞行员、警察等）的患者，推荐无麸质饮食；而在不太严重的情况下，避免小麦摄取与辅助因素结合可能就足够了，如仅在剧烈运动后发作者，建议其空腹运动或者运动前4～6 h避免摄入小麦制品，并随身携带急救药品[16，67]。此外，由于小麦蛋白与来自黑麦、大麦和燕麦的相应蛋白质的交叉反应性，患者是否还需避免摄入其他含谷蛋白的谷物，目前尚不明确。

5.2 药物作用

某些药物可预防WDEIA的发作。有报告显示盐酸奥洛他定和酮替芬可抑制FDEIA的过敏反应，其中激发食物包含小麦[68]。Choi报告了一例WDEIA，患者在食用小麦前服用酮替芬，激发实验为阴性且没有出现呼吸困难等症状，成功预防了WDEIA[69]。口服色氨酸钠（SCG）对于预防WDEIA的发作也有效[70]。Inoue等的研究表明米索前列醇能够抑制阿司匹林引起的WDEIA患者血清醇溶蛋白的升高，抑制过敏原的吸收，从而抑制过敏反应[71]。韩国WDEIA病例使用了INF-γ口服免疫疗法治疗后，患者可自由食用含小麦的食物[72]。

5.3 紧急措施

WDEIA的紧急治疗措施包括在早期警告信号出现时立即停止体力活动，一旦发生严重过敏反应，症状较轻时可以口服或肌注抗组胺药物，当出现呼吸困难、血压降低等症状时，需立即使用肾上腺素进行抢救[16]。此外，应指导患者如何使用肾上腺素自动注射器。使用自动注射器装置给予肾上腺素是有效的急救措施，剂量为0.15 mg或0.30 mg，注入股外侧肌（大腿外侧）。根据美国国立卫生研究院的指南，0.15 mg肾上腺素自动注射器应用于体质量小于或等于25 kg的儿童，包括体质量小于10 kg的健康婴儿；如果需要，可以在至少间隔5 min后再给予相同剂量[73]。

6 展望

WDEIA是一种相对罕见但可能导致严重过敏反应的食物过敏形式，目前尚欠缺详细的数据，但报道的病例数越来越多，特别是在亚洲和欧洲地区。与小麦过敏不同，WDEIA可耐受小麦制品的摄入，只有在伴随有运动等辅助因素的共同作用下才会发作，然而因诱发所需运动强度的个人差异性，以及其他辅助因素的多样性，使其易被误诊或延迟诊断。因此全面了解WDEIA的相关知识，跟进研究新进展，提高对WDEIA的意识，将有助于尽早诊断和有效防治。