咽喉反流与变应性鼻炎的相关性研究

邱招凤，秦江波，常玮，赵亚会，郭笑林，陈灿月，顾大成

(1.长治医学院附属和平医院 耳鼻咽喉科,山西 长治 046000; 2.长治医学院研究生院,山西 长治 046000)

咽喉反流(laryngopharyngeal reflux，LPR)是一种与胃或十二指肠内容物反流直接或间接作用有关的上呼吸道组织炎症疾病，可引起上呼吸道形态学改变[1]。目前研究发现LPR与咽喉疾病、中耳炎、慢性鼻窦炎、哮喘等一些上呼吸道炎症疾病相关[2-3]，而世界上最常见呼吸道疾病之一是变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)，LPR患者常表现为持续清嗓、咽部异物感、咳嗽、嗓音障碍，AR也可表现为类似症状，因此LPR与AR临床表现上具有一定的相关性，然而目前关于两者相关性研究较少且存在争议，本文采用横断面研究设计，探讨LPR与AR相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2019年6月—2020年6月就诊于长治医学院附属和平医院门诊疑似LPR的患者中，收集72例患者符合纳入标准及排除标准被纳入研究，其中男33例，女39例;年龄20～58岁，平均年龄(43.95±8.85)岁。所有患者均进行24h Dx-pH监测来诊断LPR，并填写AR量表评分(SFAR)问卷来评估他们的AR状况。本研究已通过长治医学院伦理委员会的批准(RT2021005)，所有患者均签署知情同意书。

纳入标准为：①具有咽部异物感、梗阻感及发声障碍等LPR症状之一的疑似LPR患者；②患者理解力无障碍、神志清楚；③年龄在18～60岁的男性或非孕、哺乳女性。排除标准为：①存在鼻黏膜糜烂、鼻中隔穿孔、急性或慢性鼻窦炎、药物性鼻炎、萎缩性鼻炎、鼻息肉等鼻部相关疾病；②既往行鼻窦手术或有鼻外伤等病史；③急性咽喉感染或肺部感染的患者；④近1个月内服用过胃动力、抗酸药物或其他治疗咽喉炎的药物；⑤伴食管肿瘤、食管狭窄及消化性溃疡的患者；⑥合并慢性感染性疾病、活动性肝炎、嗜铬细胞瘤、合并心、脑、肾等重要器官严重疾病者；⑦既往有高血压、高甘油三脂、糖尿病，控制不佳者；⑧不能配合检查或精神异常的患者。

1.2 方法

1.2.1 Dx-pH监测 采用美国Restech公司生产的Dx-pH监测系统进行LPR的确诊，所有患者在医务人员指导下填写日志，包括进餐时间、卧位时间及相关事件(清嗓、咽部异物感、反酸)发生时间，运用dateview软件进行分析，以直立位pH<5.5、卧位pH<5.0作为LPR的阈值，分析过程中剔除进餐时间，以直立位的pH>9.41和/或卧位pH>6.79为LPR阳性组。

1.2.2 SFAR评分 Annesi-Maesano及其研究小组开发的一种可用于人群中诊断AR的筛选工具[4]，该量表已被多个国家用来进行AR流行病学的研究，Lam等[5]进行中文版SFAR效度分析，研究发现其在中国人群中特异度及敏感度较高，可用于中国人群中预测AR诊断。它主要包括8个项目：①除伤风或感冒外，在过去12个月内，是否存在打喷嚏、流鼻涕、鼻塞等症状；②在过去12个月内，以上鼻内问题出现时，是否同时出现眼痒、流泪；③在过去12个月内，你在哪个月内或哪季出现以上鼻部的问题；④灰尘、尘螨、花粉、动物皮毛等哪些因素可导致或加重你以上鼻部的问题；⑤你是否有其他任何过敏症状；⑥你是否曾进行过变应原测试(SPT、IgE测试)；⑦是否曾经被诊断过哮喘、湿疹或AR；⑧家族中是否患有哮喘、湿疹或AR。患者在医生指导下完成该量表，总分为16分，等于或大于7分可诊断为AR。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 临床资料分析

本研究符合纳入标准及排除标准的患者共72例，研究中所有患者根据24h Dx-pH监测结果被分为LPR阳性32例，LPR阴性组40例，所有患者均进行SFAR量表,评分0～16分，平均得分为(7.47±4.49)分。根据SFAR量表，AR阳性组40例，AR阴性组32例，其中LPR阳性组中AR阳性组及阴性组分别为22例及10例，LPR阴性组中AR阳性组及阴性组分别为18例及22例。

2.2 LPR阳性组与LPR阴性组中SFAR量表评分比较

比较LPR阳性组和阴性组的SFAR得分，两组之间存在显著差异(P<0.05)，即阳性组的SFAR总分和项目1、3、4、5的总分显著高于对照组(表1)。

表1 LPR阳性组和LPR阴性组SFAR评分结果比较 (分，

2.3 LPR阳性组与LPR阴性组中AR阳性率的比较

LPR阳性组中AR阳性22例(68.75%，22/32)，AR阴性10例(31.25%，10/32)，LPR阴性组中AR阳性18例(45%，18/40)，AR阴性22例(55%，22/40)两组之间有显著性差异(P<0.05)(表2)。

表2 LPR阳性组与LPR阴性组中AR阳性率的比较 [例(%)]

3 讨论

LPR是上呼吸道炎症最常见和最重要的疾病之一，近年来有研究认为LPR与AR可能存在相关性，但仍存在争议，Alharethy等[6]学者认为LPR增加了患者对过敏症状的自我评价，从而认为LPR与AR/喉炎之间存在相关性。Randhawa等[7]对15例发音障碍患者进行了LPR和过敏调查。所有患者均采用反流症状指数(RSI)、反流发现评分(RFS)评估是否患有LPR，用皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)和鼻腔一氧化氮(nitric oxide，NO)水平诊断变态反应，结论认为LPR与变态反应之间无正相关。Eren等[8]学者对就诊于变态反应中心108例患者进行研究，根据SPT将患者分为AR阳性组及AR阴性组，使用RFS及RSI量表诊断LPR，结果发现AR阳性组与LPR阳性组没有相关性，然而本研究对72例疑似LPR患者通过Dx-pH监测将其分为LPR阳性组及阴性组并进行SFAR量表评分将其分为AR阳性组及AR阴性组，发现LPR与AR存在相关性。

目前关于LPR诊断标准仍存在争议，对于临床上如何进行鉴别难度较大，由于24h Dx-pH监测费用较为昂贵、费时和具有侵入性，增加患者咽部不适感，大多数临床医生很少使用测量仪器来进行临床诊断，按照2015年咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识[9]，本研究主要通过24h Dx-pH监测诊断LPR。既往的研究往往采用RSI、RFS量表进行LPR的诊断，RFS量表可靠性较低，内镜诊断LPR具有很高的主观性[10]，AR和LPR引起的喉部症状是非特异性的，大多数喉部表现在这两种疾病中都可以看到，喉部弥漫性水肿、声带水肿、喉部黏液分泌物增多、喉内分泌物黏稠、声带充血、以及杓区充血是LPR和过敏共同的临床表现[11]，这些都是在这两种情况下最常见的喉部体征。由于RFS、RSI特异性不高，因此容易产生误差，此外，既往某些研究中样本量较少，也易对实验结果造成影响。本研究中将LPR阳性组及阴性组中SFAR评分进行比较，两者有显著差异，LPR阳性组的SFAR量表总分及项目1、3、4和5得分显著高于LPR阴性组，有统计学差异，从SFAR量表中可以看出第1项是考虑有无打喷嚏、流鼻涕、鼻塞等症状，第3项主要是AR是否是季节性或全年性,第4项主要是否存在变应原诱发AR，第5项是患者自身过敏状态的感知，这些发现不仅证实了LPR与AR存在一定相关性，也间接证实了LPR与AR临床表现上相关性的猜想，本研究主要使用客观的诊断工具去诊断LPR，用主观诊断工具诊断AR,尽管SPT被用于许多过敏诊断，但关于它在诊断AR在内的过敏反应中的准确性仍然存在争议,研究人员也未对其有效性达成共识[12]，由于SFAR量表具有操作简便、费用低等优点,本研究是使用SFAR量表进行AR诊断从而进行其与LPR相关性研究的探索。

本研究中LPR阳性组与AR阳性组正相关，在一定程度上说明LPR与AR可能存在相关性，其具体机制仍在不断探索中，胃反流物长期刺激上消化呼吸道黏膜组织可能导致包括鼻炎在内的上呼吸道炎症改变，Pacheco-Galván等[13]认为与反流相关的上呼吸道症状存在3种可能的机制：①反流物质(酸性液体、胃蛋白酶及胆盐等非酸物质及气态物质)对气道上皮的直接刺激；②酸反流引起的咳嗽反射性变态反应；③食管与气管的神经反射。Loehrl等[14]认为反流物对鼻黏膜的直接有害作用可能导致鼻黏膜炎症，并引起鼻黏膜水肿和黏膜纤毛功能障碍，最终导致窦口阻塞和感染。Stein等[15]研究发现胃酸通过迷走神经反射刺激食管受体后，可能发生神经炎症改变，包括上呼吸道黏膜肿胀。从微观角度上来说，Mori等[16]研究发现AR鼻黏膜中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-2、MMP-9和MMP-13表达增加，MMPs-TIMP-1比值高，MMP-9与肥大细胞、MMP-13与嗜酸性粒细胞之间有很强的相关性。MMPs与TIMPs之间的不平衡可能导致炎性细胞如嗜酸性粒细胞和肥大细胞向AR患者鼻黏膜的迁移，提示MMPs在AR中可能起到了积极作用。而在一项动物研究中，Cheng等[17]人发现胃液可激活小鼠细胞(RAW264.7)炎性细胞因子分泌，激活MMP-2、MMP-9。因此LPR对AR的发生可能存在促进作用。总之，根据本文结果及既往国内外研究，提示LPR与AR存在一定的相关性，然而具体机制仍不明确，加之研究的样本量较少，还需要进一步研究。