新辅助化疗联合全腔镜Mckeown术对中上段食管癌患者血清TGF-β1、鳞状细胞癌相关性抗原及远期疗效的影响

周经月 解明华 张干

中国科技大学附属第一医院（安徽省立医院）胸外科（合肥230001）

作为一种消化道高度恶性肿瘤之一，食管癌致死率在恶性肿瘤排名中居于第四位，其主要致死原因包括术后转移和复发［1］。食管癌的典型临床症状主要是进行性吞咽困难，一般早期无明显症状，到晚期才出现吞咽功能障碍［2］。因此，食管癌早期极难发现，常不能实现有效诊断和及时治疗。近几年来，伴随人们生活方式的改变以及环境污染的加重，食管癌发病率呈现逐年上涨趋势，严重影响患者的生存质量和寿命［3］。目前，临床上主要采取外科手术切除治疗食管癌，其中，微创Mckeown 术因其术后恢复快、以及创伤小、出现吻合口瘘后易处理等优势受到我国各大医院临床医师的广泛关注［4］。虽然单纯Mckeown 术在治疗早期食管癌效果显著，可以极大程度延长患者生存寿命，但是其在治疗晚期食管癌疗效不尽人意，很大部分患者存在术后病灶残留以及复发、转移等现象［5］。因此，必须高度重视手术治疗方式的辅助或者优化以实现食管癌的高效治疗。本研究通过对我院96 例中下段食管癌患者临床资料进行回顾性分析，旨在探讨新辅助化疗联合全腔镜Mckeown 术对血清转化生长因子-β1（TGF-β1）、鳞状细胞癌相关性抗原（SCC）及远期疗效的影响，为日后诊疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2015年4月至2016年2月于我院接受诊疗的96 例中下段食管癌患者临床资料，根据治疗方法不同将所有患者分为两组：观察组、对照组，分别为49、47例。观察组男30例，女19 例；年龄31～75 岁，平均（59.87±4.36）岁；肿瘤部位：中段33 例，上段16 例；TNM 分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期22 例，Ⅲ期16 例；合并基础疾病：高血压11 例，糖尿病10 例，慢性阻塞性肺病2 例。对照组男27 例，女20 例；年龄32～75 岁，平均（60.12±5.14）岁；肿瘤部位：中段30 例，上段17 例；TNM 分期：Ⅰ期9 例，Ⅱ期19 例，Ⅲ期19 例；合并基础疾病：高血压12 例，糖尿病9 例，慢性阻塞性肺病1例。两组性别、年龄、TNM 分期等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获得伦理许可。

纳入标准：（1）符合食管癌诊断标准［6］且病灶位置在中上段；（2）年龄30～75 岁；（3）入院前未接受其他中医，放化疗或综合疗法治疗；（4）均接受至少5年的随访；（5）自愿参与并签知情同意书。

排除标准：（1）合并严重呼吸或者循环系统功能障碍；（2）术前CT 检查发现明显淋巴结转移；（3）术前接受其他抗癌治疗。

1.2 方法 对照组采取单纯全腔镜Mckeown 术治疗，具体方案如下：首先对患者行全身麻醉，然后辅助患者左侧卧位，采用双腔气管插管置胸腔镜，行食管系膜内整块病灶切除，采用全纵隔野联合腹野二野清扫方式对淋巴结进行清扫（胸腔清扫淋巴结包括左、右喉返神经旁，上中下食管旁、隆突下、膈上淋巴结）。然后辅改为平卧位，置于腹腔镜，游离并制作管状胃。（腹腔淋巴结清扫包括贲门周围、胃左动脉旁、腹腔干、肝总动脉旁、胃小弯淋巴结）与颈部利用荷包钳、圆形吻合器行管胃-食管吻合。

观察组采取新辅助化疗治疗，其中术前新辅助化疗具体方案如下：给予常规防过敏药物地塞米松、异丙嗪、兰索拉唑，给予常规水化预防肾损害，然后静脉滴注多西他赛75 mg/m2+奈达铂50 mg/m2。3 周为1 个疗程，连续化疗2 个疗程后复查胸部CT，行消化道钡餐，最后行全腔镜Mckeown手术治疗。

收集并分析纳入的96 例中上段食管癌患者临床资料，具体包括如下几个方面：（1）术前、术后3 个月血清TGF-β1、SCC 水平；（2）生存质量评估，根据欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的生命质量核心量表QLQ-C30 和食管癌专用量表QLQOES24［7］进行评估，该量表主要包括20 项，每项分值范围1～20 分，最终分值为各项分值之和，理论最高分为100 分，评估选取在术前以及术后3年。（3）电话或门诊方式随访复发率以及复发时间；（4）术后1、3、5年生存率；（5）术后远期并发症发生情况。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件对研究数据进行分析和处理，计数资料采取率（%）表示，组间对比进行χ2检验；计量资料采取均数±标准差表示，组间对比进行t值检验；绘制生存曲线分析两组间生存情况，采用Log-rank 检验分析；以多变量Cox 回归分析预后不良的危险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清TGF-β1、SCC 水平比较 术后3个月，两组患者血清TGF-β1、SCC水平均显著低于术前（P＜0.05），且观察组患者血清TGF-β1、SCC 水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者血清TGF-β1、SCC 水平比较Tab.1 Comparison of serum TGF-β1 and SCC levels between the two groups ±s

表1 两组患者血清TGF-β1、SCC 水平比较Tab.1 Comparison of serum TGF-β1 and SCC levels between the two groups ±s

组别观察组对照组t 值P 值TGF-β1（mg/L）术前810.39±76.54 809.87±77.48 0.033 0.974术后124.38±25.86 257.59±38.62 19.933 0.000 SCC（μg/L）术前1.97±0.42 1.99±0.38 0.244 0.808术后0.86±0.17 1.03±0.22 4.247 0.000

2.2 两组患者生存质量、复发或转移情况比较 术前，两组患者生存质量得分比较差异无统计学意义（P＞0.05），但术后6、9 个月，观察组患者生存质量得分均显著高于对照组（P＜0.05）；观察组患者随访期间复发率以及复发时间均显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者生存质量、复发或转移情况比较Tab.2 Comparison of quality of life，recurrence or metastasis between the two groups

2.3 两组患者远期并发症发生情况比较 观察组患者远期并发症发生率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者远期并发症发生情况比较Tab.3 Comparison of the occurrence of long-term complications between the two groups 例

2.4 两组患者术后生存率比较 术后1年，两组患者生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；但术后3、5年，观察组患者生存率均显著高于对照组（P＜0.05）。见表4。术后3、5年生存曲线见图1。

表4 两组患者术后生存率比较Tab.4 Comparison of postoperative survival rates between the two groups例 （%）

图1 术后生存曲线Fig.1 Postoperative survival curves

2.5 化疗前后胸部CT 典型病例分析 患者男，62 岁，全腔镜Mckeown 术前接受新辅助化疗，图2为其化疗前后胸部CT 图片。

图2 化疗前CT 图像Fig.2 CT image before and after chemotherapy

3 讨论

全胸腹腔镜Mckeown 根治术Ivor-Lewis 根治术和为当今临床治疗食管癌的两种主流手术［8-10］。多项临床证据［11-12］支撑Mckeown 术治疗食管癌疗效显著，具有相对安全可靠的巨大优势。但另有研究［13］报道，很多食管癌患者存在术后复发以及转移现象，导致术后远期生存率降低。

新辅助化疗指的是在行手术前实施的全身化疗，旨在减小病灶和尽早杀灭转移细胞，从而帮助提高手术和放疗疗效［14］。本研究结果发现，观察组患者术后生存质量、术后远期生存率均显著高于对照组；观察组患者术后复发率显著低于对照组，这表明采取新辅助化疗联合全腔镜Mckeown术治疗食管癌可有效提高局部晚期食管癌的局部控制率，加强手术疗效，提高术后生存期限，远期疗效较好。可能因为食管癌早期患者行单纯食管癌切除术后生存寿命期限显著上升，但由于很多患者就诊时已是晚期，其行单纯食管癌切除术疗效不尽人意［15］；而术前新辅助化疗干预能够缓解食管癌患者临床症状，使得肿瘤分期降低，提高食管癌根治术的成功率和疗效，从而获得更好远期预后［16］。另外，本研究还发现，观察组患者远期并发症发生率与对照组患者基本一致，这表明术前加用新辅助化疗并不会增加患者并发症风险。

TGF-β1 是一种具有多种生物学活性的细胞因子，能够诱导局部血管增生、胞外基质生成、抑制免疫监视、加强细胞的异质性黏附［17］。多项文献报道［18-19］证实TGF-β1 与肿瘤的发生、发展关联密切。以往相关研究揭示，食管癌患者血清TGF-β1水平显著高于正常健康人群，TGF-β1 水平的异常高表达与食管癌患者的恶化及转移同步［20］。本研究中，观察组患者术后血清TGF-β1 显著低于对照组患者，这表明新辅助化疗联合全腔镜Mckeown术治疗食管癌可有效降低患者体内TGF-β1 水平。TGF-β1 水平的回归有利于维持机体内环境平衡态，使得机体免疫功能改善，延缓肿瘤恶化，其水平越高，患者病情越严重，因此远期预后越差。相关研究证实，食管癌分期与TGF-β1 水平高低呈正相关，TGF-β1 水平可用于衡量食管癌患者治疗效果，是早期有效诊断的辅助指标［21］。

SCC 是机体内特异性很高的鳞状细胞癌肿瘤标记分子，临床上普遍通过对其水平的动态监测以实现食管癌、宫颈癌、肺癌等各种癌症的诊断以及癌症病情进展［22］。本研究还发现，观察组患者术后血清SCC 水平显著低于对照组患者，这表明新辅助化疗联合全腔镜Mckeown 术治疗食管癌可有效降低患者体内SCC 水平。血清SCC 水平高低与食管癌癌症分期、癌变组织切除量、淋巴结转移等均关联密切，SCC 水平越高，表明患者肿瘤病情越严重、手术切除效果越差，故预后也更差［23］。新辅助化疗主要通过缩小肿瘤病灶体积、降低肿瘤分期、有效抑制手术过程中癌细胞扩散以及消灭转移灶的方式改善肿瘤病情，从而促使TGF-β1、SCC 水平降低。有研究［24］报道，部分非癌性病变例如肝肾功能衰竭患者中存在血清SCC 异常高表达现象。因此，单独监测SCC 水平并不足以评估食管癌患者病情进展以及预后。

综上所述，新辅助化疗联合全腔镜Mckeown 术治疗能有效降低中下段食管癌患者血清TGF-β1、SCC 水平，不增加远期并发症，远期疗效相对可靠，值得临床推广实施。