甲状腺功能变化对慢性阻塞性肺疾病患者急性加重次数及肺功能减退的影响

郑艳文 邬海燕 胡立红 林丽 于秀文 陆晓玲

1杭州市萧山区第一人民医院呼吸科（杭州311200）；2浙江医院呼吸科（杭州310013）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的以持续气流受限为特征的疾病，气流受限进行性发展［1］，影响机体多系统器官，如累及垂体、甲状腺等［2］，最易合并非甲状腺疾病综合征［3］。有研究显示患者气道阻塞的严重程度与甲状腺功能受损有关［4］。但COPD 与甲状腺功能变化情况及其机制尚不明确［5］，目前国内外研究集中在疾病急性发作期甲状腺功能变化及其对病情影响，对长期甲状腺功能变化对急性加重、肺功能变化的影响国内研究不多且有争议［6］。本研究拟通过对COPD 患者的甲状腺激素水平、肺功能变化及急性加重次数的测定，旨在了解甲状腺功能变化在COPD 病程中的发生情况及其与疾病严重程度和急性发作的关系，为疾病长期管理提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究纳入80 例COPD 患者，男66例，女14例，年龄48～83岁，平均（63.4±8.3）岁。另选取同期肺功能正常的本院体检中心的健康体检者72 例作为对照组，男62 例，女10 例，年龄46～80 岁，平均（62.5±7.8）岁。COPD 的诊断标准为全球慢性阻塞性肺病倡议［7］：使用支气管舒张剂后FEV1/FVC 占预计值比例＜70%，有慢性气道症状包括咳嗽、呼吸困难和慢性气道阻塞等症状。排除标准：已知甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进或既往甲状腺手术的患者；其他可能影响甲状腺功能的疾病，如影响甲状腺功能的其他内分泌疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病患者；近期服用过任何可能影响甲状腺功能药物的患者。收集的健康体检者年龄需匹配，且无任何肺部疾病史。本研究经医院伦理委员会同意（伦理审批号：伦审字｛科｝［2019］22 号），入组对象也都签订知情同意书。

1.2 检查方法 对两组患者应用德国西门子肺功能仪器测定肺功能，每名患者检测3 次，误差不超过5%，取其最佳值。两组患者均吸入支气管扩张试剂（200 μg 沙丁胺醇），15 min 后测定肺功能，主要检测指标为1 s 用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）以及第1 秒用力呼气容积占用力肺活量百分比FEV1/FVC。入组患者夜间8 点后禁饮食饮水，次晨7：00 卧位空腹抽取静脉血5 mL，加入促凝管，分离血清，30 min 内至检验科检验血清促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离四碘甲腺原氨酸（FT4），总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总四碘甲状腺原氨酸（TT4）、指标的测定由萧山人民医院检验科应用中佳光电γ放射免疫计数器采用标准方法测定；随诊1年，记录患者急性加重次数（依据GOLD 标准：呼吸道症状加重，超过每日变异程度，需更改治疗药物［5］），1年后复测以上甲状腺功能及肺功能指标。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析，符合正态分布计量资料用均数±标准差表示，采用t检验进行分析；计数资料比较采用χ2检验。甲状腺功能变化病情相关性采用Spearman相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组对象基本情况比较 COPD 组的肺功能指标FEV1、FVC、FEV1/FVC 均明显低于对照组（均P＜0.01），COPD 组的甲状腺功能指标TT3、FT3 均低于对照组（均P＜0.05）；两组间的其他各指标差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组对象基本情况比较Tab.1 Comparison of the general situations of patients in the two groups ±s

表1 两组对象基本情况比较Tab.1 Comparison of the general situations of patients in the two groups ±s

一般情况年龄（岁）男/女（例）体质指数（kg/m2）FEV1（%）FVC（%）FEV1/FVC（%）TT3（ng/mL）TT4（ng/mL）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TSH（mIU/L）COPD 组（n=80）63.4±8.3 66/14 21.0±5.1 59.9±13.5 66.8±10.6 57.1±16.6 0.89±0.28 77.5±1.6 1.96±0.61 21.6±2.9 3.8±1.8对照组（n=72）62.5±7.8 62/10 22.3±3.4 92.2±18.5 91.2±9.8 90.9±10.3 1.16±0.31 76.8±2.4 2.59±0.73 22.8±2.6 3.7±1.3 t/χ2值0.335 0.812-1.076-3.216-2.673-3.435-2.523 0.410-2.532-0.543 0.052 P 值0.734 0.421 0.074＜0.001＜0.001＜0.001 0.036 0.786 0.022 0.588 0.976

2.2 两组对象随访1年前后各指标变化情况比较 COPD 组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC 及TT3、FT3 较1年前均有下降（P＜0.05）；对照组患者各指标均无明显变化（均P＞0.05），COPD 组患者TT4、FT4、TSH 指标无显著变化（均P＞0.05），见表2。

表2 两组对象随访1年前后各指标变化情况比较Tab.2 Changes of indicators in the two groups of subjects during the 1 year ±s

表2 两组对象随访1年前后各指标变化情况比较Tab.2 Changes of indicators in the two groups of subjects during the 1 year ±s

注：△与同组1年前比较，P ＜0.05，*与同组1年前比较，P ＜0.01

组别COPD 组1年前1年后对照组1年前1年后例数80 72 TT3（ng/mL）0.89±0.28 0.73±0.31△1.16±0.31 1.14±0.69 TT4（ng/mL）77.5±1.6 77.3±1.8 76.8±2.4 77.2±1.8 TSH（mIU/L）3.8±1.8 3.7±1.9 3.7±1.3 3.8±0.5 FT3（pmmol/L）1.96±0.61 1.45±0.82*2.59±0.73 2.57±0.87 FT4（pmmol/L）21.6±2.9 22.0±2.3 22.8±2.6 21.8±1.7 FEV1（%）59.9±13.5 57.1±14.2△92.2±18.5 91.6±16.5 FVC（%）66.8±10.6 61.3±13.7*91.2±9.8 92.2±7.0 FEV1/FVC（%）57.1±16.6 50.4±13.1*90.9±10.3 91.9±13.5

2.3 COPD 组1年前后甲状腺功能变化与病情相关性分析 TT3、FT3 下降值分别为（0.06 ± 0.02）ng/mL、（0.50 ± 0.12）pmmol/L，FEV1、FVC、FEV1/FVC下降值分别为（2.65±0.32）%、（5.23±1.26）%、（7.34 ± 2.50）%，COPD 急性加重次数为（3.24 ±0.96）次；TT3、FT3 下降值与FEV1、FVC、FEV1/FVC下降值及COPD 急性加重次数做Spearman 相关性分析，均呈明显正相关（均P＜0.01），见表3。

表3 COPD 组甲状腺功能变化与病情相关性分析Tab.3 Correlation analysis between changes of thyroid function and disease severity

3 讨论

COPD 中约有50%患者合并有代谢综合征［8］，以低T3 综合征最常见［9］。甲状腺激素与机体康复有明显相关性［10］，测定甲状腺激素水平有助于对COPD 疾病治疗效果进行评估。本研究发现COPD患者较对照组甲状腺功能有明显改变，表现为TT3、FT3水平较对照组降低，但TT4、FT4、TSH差异无统计学意义。这种甲状腺激素水平不同程度地降低，而TSH 正常，患者临床上无甲状腺功能减退的表现，被称为“正常甲状腺病态综合征”，慢性气道疾病由于缺氧、机体炎症反应等机制可影响甲状腺功能［11］，但出现T3 水平降低而T4 水平无明显变化的发病机制尚缺乏研究，可能机制有：缺氧对肝脏的损害，抑制了5′-脱碘酶活性，使TT4 向TT3 转化减少［12］；COPD 患者因气道炎症而细胞因子升高［13］，细胞因子IL-2 和IL-6 等可以抑制TT4脱碘为TT3，由于FT4 的代偿功能增加而使TSH 的反馈抑制作用加强，同时应激状态一些激素分泌增加，抑制了TSH 的分泌，因此可见COPD 患者中T3 水平下降更明显［14］。

甲状腺激素的代谢与COPD 的发生、发展相互影响，甲状腺功能减退可进一步影响患者呼吸功能［15］。目前关于甲状腺功能对肺功能影响观点不一，有研究表明FT3 与动脉血氧分压及急性生理与慢性健康评分密切相关，是增加呼吸衰竭患者死亡危险度的因素［16］，亦有国外学者发现参与甲状腺激素合成的脱碘酶可作为COPD 诊断的生物指标［6］。而有学者却发现碘化物可改善COPD 患者FEV1，但肺功能改善与甲状腺功能改善无关［17］，另有研究发现急性发作期患者TSH 与肺功能和住院时间有关［18］。因此当前认为甲状腺功能对COPD影响尚有争议，且甲状腺功能变化对长期肺功能影响尚缺乏研究。本研究经过1年随诊，发现患者甲状腺激素TT3、FT3水平较对照组有明显下降，且变化水平与病情急性加重及肺功能下降有明显相关性，证明甲状腺激素水平变化（尤其是T3 水平变化）亦是COPD 急性发作因素之一，并影响肺功能变化。研究证实甲状腺激素的生理活性2/3 由T3 完成，1/3 由T4 完成，在慢性气道疾病患者T4 相对升高可加重气道平滑肌重塑，加重气道阻塞症状［19］。据目前国内外研究显示甲状腺功能影响COPD 患者病情及肺功能变化可能机制有：（1）甲状腺激素可启动肾上腺素能受体β2 受体，体内较低T3 水平不能更好地启动β2 受体［20］，加重了COPD 患者气道痉挛，而当T3 浓度上升β2 受体被启动，可使部分患者FEV1 不同程度提高；（2）甲状腺激素减低使血清肌酸磷酸酶升高、循环乳酸升高影响呼吸肌功能［21］；（3）T3 降低时影响机体蛋白质的合成，从而加重了患者的营养不良［22］，使呼吸肌动力进一步下降；（4）甲状腺激素可作用于线粒体，抑制肺泡上皮损失及气道重塑，当甲状腺激素减少，使气道重塑及肺泡上皮细胞损失加重［23］。目前对于COPD 患者补充甲状腺激素治疗尚有争议，多数学者认为非甲状腺疾病中血T3 水平降低是机体的保护性适应，便于减少能量消耗，缓解病情，但本研究结果显示长期甲状腺激素水平下降及水平变化与COPD 病情、肺功能下降相关，暗示纠正甲状腺激素水平可能会使COPD 患者获益，临床效果及可能机制仍需进一步试验考证。

本研究结果显示COPD 患者甲状腺功能有变化，长期甲状腺功能变化与病情及肺功能相关，对临床上控制COPD 病情及肺功能下降有指导作用，但具体机制尚不详，同时患者炎症因子及缺氧程度对甲状腺功能影响本试验未考虑，仍需进一步动物试验等深入探讨。