钠－葡萄糖共转运蛋白－2 抑制剂治疗2 型糖尿病1 年有效性的网状Meta 分析

黎 风，何 梅，刘 福△

（1. 川北医学院附属医院药剂科，四川 南充 637000； 2. 川北医学院药学院，四川 南充 637000）

2 型糖尿病（T2DM）属慢性代谢性疾病，以高血糖和胰岛素－葡萄糖反馈机制的渐进性失调为特征[1]。研究表明，强化血糖控制对于减少T2DM 患者的长期微血管和大血管并发症具有重要意义[2]。钠－葡萄糖共转运蛋白－2 抑制剂（SGLT－2i）是治疗T2DM 高血糖的新型口服降糖药，通过抑制近端肾小管SGLT－2 表达来减少尿糖的重吸收，从而起到降血糖的作用[3]。此外，SGLT－2i 还可通过利尿和利钠作用来降低心力衰竭患者的住院率，降低心血管病死亡率，并减缓T2DM 肾病的进展[4]。美国糖尿病协会、欧洲糖尿病研究协会和我国T2DM 防治指南均推荐SGLT－2i 用于T2DM 的二线治疗[5－6]。目前已有SGLT－2i 与安慰剂（PBO）、其他降糖药如磺脲类降糖药（SU）、二肽基肽酶－4 抑制剂（DPP－4i）和二甲双胍（MET）等的临床随机对照试验（RCT），但尚无SGLT－2i 之间“头对头”的直接比较试验，故无法直接评估SGLT－2i 间疗效的差异。当缺乏直接比较数据时，可通过网状Meta 分析对多个干预中措施的疗效进行评估[7]，且网状Meta 分析在卫生保健决策方面的价值也日益得到认可[8]。本研究中采用网状Meta 分析方法评估SGLT－2i 治疗T2DM 1 年的有效性，旨在为临床选药、医保药物遴选、药品价格调整或制订合理用药指南等提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed，Embase，The Cochrane Library，以及中国期刊全数据库、万方数据库、维普期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库及国际临床试验注册平台。检索时限为各数据库自建库起至2019 年12 月31 日。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。中英文主题词和关键词包括“Diabetes mellitus type 2”“sodium－glucose－transporter－2 inhibitors”“SGLT－2 inhibitors”“ipragliflozin”“dapagliflozin”“canagliflozin”“luseogliflozin”“empagliflozin”“ertugliflozin”“randomized control trial”“2 型糖尿病”“钠－葡萄糖共转运蛋白－2抑制剂”“SGLT－2 抑制剂”“伊格列净”“达格列净”“卡格列净”“鲁格列净”“恩格列净”“埃格列净”“随机对照”。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：1)纳入人群，年龄≥18 岁；性别不限；以美国糖尿病协会或世界卫生组织标准确诊的T2DM。2)干预措施，试验组予SGLT－2i，对照组予安慰剂或活性对照药物；治疗剂量不限。3)结局指标，①糖化血红蛋白（HbA1C）水平；②空腹血糖（FBG）水平；③体质量；④收缩压（SBP）；⑤舒张压（DBP）。4)研究类型为RCT，随访时间约1 年，语言不限。

排除标准：1 型糖尿病；未包含前述任一结局指标；数据有误、数据报道不全；重复发表，不能获取全文；未提供原始数据，且向作者联系无果。

1.3 文献筛选、资料提取与文献质量评价

两位研究人员根据事先制定的检索策略、文献纳入与排除标准和数据资料提取表独立地进行文献检索、筛选和资料提取，并按Cochrane 偏倚风险评估工具独立对所纳入研究的方法学进行质量评价，若有分歧，则通过协商解决，若仍不能达成一致则交由第三方协助裁定。

1.4 统计学处理及数据分析

采用Stata 15.1 统计学软件分析。研究间的异质性用I2值来定量描述；若I2＞50%，表明研究间存在显著异质性，则采用随机效应模型分析；若I2≤50%，表明研究间的异质性较小，则采用固定效应模型分析。采用Network 包进行数据预处理、绘制网状证据图，通过SUCRA功能进行疗效排序。采用环不一致性检测图对结果的不一致性进行检验，若差异无统计学意义（P ＞0.05），提示直接比较与间接比较结果一致。本研究中结局资料类型均为计量资料，采用加权均数差（WMD）和95%置信区间( CI)作为效应指标。

2 结果

2.1 纳入文献信息

共检索出3 154 篇文献，经层层筛选，最终纳入37 篇文献，共28 973 例患者。网状Meta 分析中共涉及的干预措施有：卡格列净（CANA）100 mg 和300 mg，达格列净（DAPA）5mg 和10mg，恩格列净（EMPA）10mg 和25mg，PBO、MET、SU、噻唑烷二酮类降糖药（TZDs）、DPP－4i、胰高糖素样肽－1 受体激动剂（GLP－1RAs）。纳入文献偏倚风险见图1，纳入研究降糖药使用情况网状关系见图2，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征（± s）Tab.1 Basic characteristics of the included studies（± s）

表1 纳入研究的基本特征（± s）Tab.1 Basic characteristics of the included studies（± s）

第一作者及发表年份FERRANNINI2013[9]结局指标①②③第一作者及发表年份MATTHAEI2015[26]结局指标①②③④干预措施恩格列净10 mg恩格列净25 mg二甲双胍恩格列净10 mg恩格列净25 mg西格列汀卡格列净100 mg卡格列净300 mg卡格列净100 mg卡格列净300 mg恩格列净10 mg恩格列净25 mg安慰剂恩格列净10 mg恩格列净25 mg西格列汀恩格列净25 mg恩格列净10mg利格列汀达格列净10 mg格列吡嗪格列美脲卡格列净100 mg卡格列净300 mg西格列汀卡格列净100 mg卡格列净300 mg格列美脲恩格列净25 mg恩格列净25 mg恩格列净10 mg利格列汀安慰剂恩格列净10 mg恩格列净25 mg安慰剂卡格列净100 mg卡格列净300 mg西格列汀卡格列净300 mg①②③MATTHAEI2016[28]①②FERRANNINI2013[9]年龄（岁）58.3±8.5 58.5±10.0 56.8±8.9 58.4±8.3 59.9±7.8 58.3±10.5 57.7±10.8 58.5±11.7 55.1±10.8 55.3±10.2 57.3±9.8 57.9±10.1 54.9±10.9 56.2±11.6 53.8±11.6 55.1±9.9 56.0±9.3 53.9±10.5 53.8±11.5 58.1±9.4 58.6±9.8 56.3±9.0 56.4±9.5 55.8±9.2 55.5±9.6 55.5±9.4 55.3±9.2 55.7±10.4 56.2±10.3 55.5±10.0 56.1±10.5 56.2±10.0 56.0±9.7 55.5±9.9 55.6±10.2 64.3±7.8 64.3±8.5 65.8±7.9 56.7±9.3 56.6±9.6 KOHAN2014[29]INAGAKI2015[11]体质量（kg）82.9±16.4 84.6±18.1 85.8±15.6 89.6±15.0 89.5±16.2 88.6±14.9 68.54±15.9 67.57±12.9 85.8±21.4 86.9±20.5 69.3±14.5 68.8±12.7 78.2±19.9 78.4±18.7 77.8±18.0 79.3±20.4 86.7±19.7 87.8±24.0 89.5±20.1 88.4 87.6 86.5±19.8 86.9±20.1 86.6±19.5 87.7±21.6 88.8±22.2 85.4±20.9 83.0±19.2 82.5±19.2 87.7±17.6 85.7±18.4 85.0±18.3 79.7±18.6 81.6±18.5 82.2±19.3 84.2±18.9 80.7±16.6 80.5±18.9 89.1±23.2 87.4±23.2 HbA1C（%）7.89±0.9 8.00±0.93 8.15±1.0 7.88±0.7 7.91±0.8 8.03±0.9 7.84±0.7 7.95±0.7 8.1±1.0 8.0±1.0 7.94±0.7 7.93±0.7 7.91±0.8 7.87±0.9 7.86±0.93 7.85±0.8 7.99±1.0 8.05±1.0 8.05±0.9 7.69±0.9 7.74±0.9 7.8±0.8 7.8±0.8 7.8±0.8 7.9±0.9 7.9±0.9 7.9±0.9 7.92±0.9 7.92±0.8 8.02±0.8 8.00±0.9 8.02±0.9 7.9±0.9 7.9±0.8 7.9±0.9 8.4±1.1 8.3±1.0 8.1±1.0 8.1±0.9 8.1±0.9①②③①②③④①②③①②③④⑤STENLOF2014[12]BARNETT2014[10]①②③④⑤①②③④⑤RODEN2015[14]KADOWAKI2015[13]①②③④⑤BARNETT2014[10]①②③④⑤①②③④⑤LEITER2014[30]LEWIN2015[15]①③CEFALU2015[32]①②③④⑤①②③④⑤①③YALE2014[31]①②③④BARNETT2014[10]①②③NAUCK2011[16]LAVALLEGONZALEZ2013[18]CEFALU2013[17]MATTHEWS2005[34]①②①②③④⑤①②③④⑤①②③④⑤RIDDERSTRALE2014[19]UMPIERREZ2014[35]DEFRONZO2015[20]①②③④⑤①②③④⑤NAUCK2014[36]①②③干预措施安慰剂达格列净10 mg安慰剂达格列净10 mg安慰剂沙格列汀安慰剂达格列净5 mg达格列净10 mg安慰剂恩格列净10 mg恩格列净25 mg安慰剂恩格列净25 mg安慰剂恩格列净25 mg安慰剂达格列净10 mg安慰剂卡格列净100 mg卡格列净300 mg安慰剂达格列净10 mg安慰剂阿必鲁肽吡格列酮格列齐特度拉糖肽二甲双胍度拉糖肽西格列汀利格列汀格列美脲沙格列汀安慰剂例数106 109 56 166 166 56 127 253 195 197 267 265 228 224 224 223 133 132 133 400 401 482 483 485 366 368 367 780 765 140 137 128 207 217 213 69 74 72 378 377 GALLWITZ2012[37]MERKER2015[21]REUSCH2014[33]①②③④⑤例数108 108 160 160 162 153 84 83 85 95 98 97 187 187 37 37 482 480 90 90 89 459 455 151 152 317 313 539 268 606 315 776 775 304 151年龄（岁）60.9±9.2 61.1±9.7 55.0±9.6 55.2±8.6 54.5±9.3 54.7±9.8 67±8.6 66±8.9 68±7.7 62.6±8.1 63.2±8.5 62.0±8.4 65.1±8.2 64.6±8.9 62.9±11.9 65.4±10.2 63.6±7.0 63.9±7.6 68.2±8.4 69.5±8.2 67.9±8.2 63.0±7.7 62.8±7.0 54.9±9.4 55.2±9.9 56±9.2 57±9.0 56±10.5 55±10.0 54±10.0 54±10.0 59.8±9.4 59.8±9.4 57.2±9.4 57.3±9.3体质量（kg）90.1±16.2 88.6±17.6 32.2±5.3＃31.2±4.7＃87.9±17.1 88.1±20.0 89.61±20.1 95.23±20.9 93.25±17.3 86.0±20.0 92.1±21.4 88.1 ＋21.7 82.5±18.0 83.2±19.5 84.1±21.1 77.9±16.4 93.2±16.8 94.5±17.8 92.8±17.4 90.5±18.4 90.2±18.1 93.6±19.5 92.6±20.5 100.2±23.1 97.6±22.0 91.8±16.2 92.7±17.4 92.5±19 92±19 86.5±17.5 86±17 86.1±17.6 86.8±16.7 87.7±18.6 86.2±16.5 HbA1C（%）8.2±0.9 8.1±0.9 8.17±1.0 8.24±1.0 7.86±1.0 7.97±0.8 8.53±1.3 8.30±1.0 8.22±1.0 8.09±0.8 8.02±0.8 7.96±0.7 8.09±0.8 8.02±0.8 8.16±1.0 8.06±1.1 8.1±0.8 8.0±0.8 8.0±0.9 7.9±0.9 8.0±0.8 8.08±0.8 8.18±0.8 8.1±0.9 8.1±1 8.71±1 8.53±0.9 7.6±0.9 7.6±0.8 8.2±1.1 8.1±1.1 7.7±0.9 7.7±0.9 8.7±0.9 8.6±0.9 BARNETT2013[38]①④⑤①②PFUTZNER2011[39]YALE2017[22]①①②③①②③GOKE2010[40]SCHERNTHANER2013[23]①②③④BOLLI2009[41]SCHWEIZER2007[42]WILDING2013[24]56.8±8.3 57.4±10.5 56.1±8.9 56.9±9.2 57.0±9.2 57.4±9.3安慰剂卡格列净100 mg卡格列净300 mg安慰剂恩格列净10 mg恩格列净25 mg 156 157 156 225 225 216 91.2±22.6 93.8±22.6 93.5±22.0 76.2±16.9 77.1±18.3 77.5±18.8 8.1±0.9 8.1±0.9 8.1±0.9 8.2±0.8 8.1±0.8 8.1±0.8沙格列汀二甲双胍沙格列汀格列吡嗪度拉糖肽吡格列酮维格列汀二甲双胍①②③④⑤335 328 428 430 295 281 526 254 MATHIEU2016[27]52.1±10.2 51.8±10.7 57.5±10.3 57.6±10.4 56.3±9.3 57.0±9.7 52.8±11.7 53.6±10.2 88.7±18.6 88.6±19.6 91.8±18.5 91.2±16.9 32.4±5.7＃32.5±5.7＃9.6±1.3 9.4±1.3 7.7±0.9 7.7±0.9 8.4±1.0 8.4±0.9 8.7±1.1 8.7±1.1①②③HAERING2015[25]①②③④⑤ FERRANNINI2009[43] 维格列汀格列美脲1 396 1 393 57.5±9.1 57.46±9.3 31.8±5.3＃31.69±5.3＃7.31±0.6 7.30±0.7①②

续表1 纳入研究的基本特征（± s）Continued Tab.1 Basic characteristics of the included studies（± s）

续表1 纳入研究的基本特征（± s）Continued Tab.1 Basic characteristics of the included studies（± s）

研究FILOZOF2010[44]干预措施维格列汀格列齐特例数513 494年龄（岁）59.2±9.9 59.7±10.2体质量（kg）85.7±16.6 84.2±17.9 HbA1C（%）8.5±1.0 8.5±1.0结局指标①研究NAUCK2007[45]干预措施西格列汀格列吡嗪例数588 584年龄（岁）56.8±9.3 56.6±9.8体质量（kg）89.5±17.4 89.7±17.5 HbA1C（%）7.7±0.9 7.6±0.9结局指标①②③

图1 纳入文献偏倚风险条形图Fig.1 Bar chart of bias risk of included studies

图2 纳入研究的网状关系图Fig.2 Network diagram of included studies

2.2 网状Meta 分析结果

HbA1C：有37 篇文献[9－45]报道。环不一致性检测图结果提示，一致性差异无统计学意义（P ＞0.05）。异质性检验显示，直接比较中各研究间统计学异质性均较小（P ＞0.1，I2＜50%）。网状Meta 分析结果显示，SGLT－2i降HbA1C的能力弱于GLP－1RAs 和MET（P ＜0.05），与SU，TZDs，DPP－4i 相当；各SGLT－2i 间降HbA1C能力相当（见表2）。根据Sucra 值对干预措施排序，GLP－1RAs ＞MET，CANA 300 mg ＞EMPA 25 mg ＞DAPA 10 mg ＞EMPA 10 mg ＞SU ＞CANA 100 mg ＞TZDs ＞DAPA 5 mg ＞DPP－4i ＞PBO。

FBG：有31 篇文献[9－15，17－21，23－29，31－37，40－43，45]报道。环不一致性检测图结果提示，一致性差异无统计学意义（P ＞0.05）。异质性检验显示，直接比较中各研究间统计学异质性均较小（P ＞0.10，I2＜50%）。网状Meta 分析结果显示，SGLT－2i 降FBG 的能力与GLP－1RAs，MET，TZDs 相当，强于SU 和DPP－4i（P ＜0.05）；除CANA 300 mg 强 于DAPA 5 mg 外（P ＜0.05），余SGLT－2i 间降FBG 能力相当（见表3）。根据Sucra 值对干预措施排序，CANA 300 mg ＞GLP－1RAs ＞MET ＞EMPA 25 mg＞DAPA 10 mg＞EMPA 10 mg＞CANA 100 mg＞TZDs ＞SU ＞DAPA 5 mg ＞DPP－4i ＞PBO。

表3 FBG 的网状Meta 分析结果汇总[WMD（95%CI）]Tab.3 Results of network Meta－analysis of FBG[WMD（95%CI）]

体质量：有30 篇文献[9－21，23－27，29－33，35－37，40－42，45]报道。环不一致性检测图结果提示，一致性差异无统计学意义（P ＞0.05）。异质性检验显示，直接比较中各研究间统计学异质性均较小（P ＞0.10，I2＜50%）。网状Meta分析结果显示，SGLT2i 减轻体质量的能力强于GLP－1RAs，MET，TZDs，SU 和DPP－4i（P ＜0.05）；除DAPA 5 mg 外，其他SGLT－2i 均强于CANA 100 mg（P ＜0.05），余SGLT－2i 间减轻体质量的能力相当（见表4）。根据SUCRA 值对干预措施排序，DAPA 10 mg ＞EMPA 25 mg ＞EMPA 10 mg ＞DAPA 5 mg ＞CANA 300 mg ＞CANA 100 mg ＞MET ＞GLP－1RAs ＞PBO ＞DPP－4i ＞SU ＞TZDs。

表4 体质量的网状Meta 分析结果汇总[WMD（95%CI）]Tab.4 Results of network Meta－analysis of body weight[WMD（95%CI）]

SBP：有20 篇文献[10－15，17－21，23－26，31－32，35－36，38]报道。环不一致性检测图结果提示，一致性差异无统计学意义（P ＞0.05）。异质性检验显示，直接比较中各研究间统计学异质性均较小（P ＞0.10，I2＜50%）。网状Meta 分析结果显示，SGLT－2i 降SBP 的能力强于GLP－1RAs，MET，SU，DPP－4i（P ＜0.05）；各SGLT－2i 间降SBP 的能力相当（见表5）。根据SUCRA 值对干预措施排序：CANA 300 mg ＞EMPA 25 mg＞EMPA 10 mg＞DAPA 10 mg＞CANA 100 mg ＞GLP－1RAs ＞DPP－4i ＞PBO ＞MET ＞SU。

表5 SBP 的网状Meta 分析结果汇总[WMD（95%CI）]Tab.5 Results of network Meta－analysis of SBP[WMD（95%CI）]

DBP：有15 篇文献[10－11，13－15，17－21，24－25，35－36，38]报道。环不一致性检测图结果提示，一致性差异无统计学意义（P ＞0.05）。异质性检验显示，直接比较中各研究间统计学异质性均较小（P ＞0.10，I2＜50%）。网状Meta 分析结果显示，SGLT－2i 降DBP 的能力强于GLP－1RAs，MET，SU，DPP－4i（P ＜0.05）；各SGLT－2i 间降DBP的能力相当（见表6）。根据SUCRA 值对干预措施排序：EMPA25 mg＞CANA300mg＞EMPA10 mg＞CANA100 mg ＞DPP－4i ＞PBO ＞GLP－1RAs ＞MET ＞SU。

表6 DBP 的网状Meta 分析结果汇总[WMD（95%CI）]Tab.6 Results of network Meta－analysis of DBP[WMD（95%CI）]

3 讨论

本研究结果显示，所有SGLT－2i 用于治疗T2DM 均能明显改善血糖，减轻体质量，降低血压，其中以卡格列净300 mg 的效果最好。但本研究中SGLT－2i 在改善血糖、减轻体质量及降低血压方面的强度低于ZACCARDI 等[46]的研究结果，其差异可能与纳入的研究及干预措施有关。首先，ZACCARDI 等[46]的研究主要纳入研究周期≥24 周的RCT，其中13 个RCT 的研究周期不短于75 周，甚至有8 个RCT 的研究周期不短于102 周，而本研究中主要纳入研究周期约等于1 年（约52 周）的RCT，故不排除治疗周期越长降糖效果越明显而导致本研究与其存在差异。其次，本研究中的干预措施包括CANA 100 mg，CANA 300 mg，DAPA 5 mg，DAPA 10 mg，EMPA 10 mg，EMPA 25 mg，PBO，MET，SU，TZDs，DPP－4i，GLP－1RAs，而ZACCARDI 等[46]的研究与本研究相比未涉及TZDs和GLP－1RAs。而本研究结果显示，GLP－1RAs 的降糖效果优于SGLT－2i，故不排除本研究中纳入GLP－1RAs而导致SGLT－2i 在降糖强度方面弱于ZACCARDI 等[46]的研究。但总的来说两项研究的结果基本一致。

本研究结果显示，二甲双胍的降糖效果优于SGLT－2i，而SGLT－2i 比二甲双胍具有更好的减轻体质量和降低血压作用。FERRANNINI 等[9]的“头对头”RCT 显示，二甲双胍的降糖效果强于恩格列净（HbA1C降低0.42% ～0.47%，FBG 无明显差异），恩格列净减轻体质量方面优于二甲双胍（体质量减轻1.04 ～1.17 kg），缺乏血压直接比较数据。虽然FERRANNINI 等[9]的直接比较结果的绝对值大于本研究结果，但总体结果一致。本研究结果显示，GLP－1RAs 改善血糖强于SGLT－2i，减轻体质量及降低血压方面弱于SGLT－2i。但TAIEB 等[47]的研究结果显示，卡格列净300 mg 与GLP－1RAs 相比有更好的降糖效果，卡格列净100 mg 的降糖效果与GLP－1RAs 相似；卡格列净300 mg 和100 mg 相较GLP－1RAs 均能更有效地降低SBP。LORENZI 等[48]的研究结果显示，利拉鲁肽相比SGLT－2i 能更显著地降低HbA1C水平；改善FBG 方面，两者效果相似；减轻体质量方面，SGLT－2i 更有优势。总的来说，LORENZI 等的研究结果亦与本研究结果一致。目前尚无关于SGLT－2i与GLP－1RAs 比较的“头对头”试验，无法对其结果进行直接评价，但间接比较结果倾向于GLP－1RAs 比SGLT－2i 更具降糖效果，而SGLT－2i 减轻体质量和降低血压方面优于GLP－1RAs。GORING 等[49]的研究结果显示，相比DPP－4i，SGLT－2i（达格列净）可能有更好的降糖和减轻体质量效果及更低的致低血糖风险；SGLT－2i 降糖效果和致低血糖风险与TZDs 相似；与SU相比具有相似的降糖效果和更好的减轻体质量效果，以及更低的致低血糖风险，与本研究结果基本一致。

本研究结果显示，SGLT－2i 间在疗效方面存在一些差异，且结果与TAIEB 等[47]的研究相似。卡格列净300 mg 相较于100 mg 能更好地降低HbA1C、FBG、体质量和SBP 水平；卡格列净300 mg 相较于达格列净5 mg能更好地降低FBG 水平；与卡格列净100 mg 相比，达格列净10 mg、卡格列净300 mg 和任何剂量的恩格列净均能显著降低体质量；余SGLT－2i 间及不同剂量组间的结果无显著差异。

因国内无相关的RCT，本研究仅纳入了国外的RCT，但研究人群中约有18.6%的亚洲人，其结果在一定程度上适用于中国人。本研究仅纳入药物治疗疗程约1 年的RCT，对于SGLT－2i 治疗T2DM 的长期疗效并不明确，考虑到SGLT－2i 降低血糖的作用机制与胰岛素的分泌及其作用无关，SGLT－2i 的降糖效果可能不会随着糖尿病的进展而降低，因此接受SGLT－2i 治疗的T2DM 患者可长期获益。

本研究存在以下局限性：仅根据发表在期刊或临床试验注册网上的数据进行网状Meta 分析，可能引入偏倚；在RCT 中，受试者的种族、随访时间或结局指标的选择、定义及确认在某种程度上可能不同；尤其是缺乏“头对头”的试验。

综上所述，SGLT－2i 能显著降低患者的HbA1C和FBG 水平及体质量、血压，卡格列净300 mg 的疗效可能是其中最好的。虽然SGLT－2i 的降糖效果可能弱于GLP－1RAs 和MET，但与DPP－4i，SU，TZDs 等相似。且在减轻体质量及降压方面，SGLT－2i 明显优于其他口服降糖药物。上述结论尚需开展更大样本、更高质量的多中心RCT 予以证实。