卷曲霉素联合左氧氟沙星治疗耐多药肺结核疗效观察

杜培，方坚，廖亮，阳华湘

安康市中心医院呼吸与危重症医学科1、感染性疾病科2，陕西 安康 725000

肺结核是临床治疗中常见的慢性肺部疾病，由结核分歧杆菌引起，危害性、传染性均较大，是威胁人类健康的重大公共卫生问题，随着病情的进展，耐多药结核菌的出现，给临床治疗肺结核带来巨大挑战[1]。临床认为，至少对两种及以上的抗结核药有耐药性的患者才能被称为耐多药肺结核，其症状主要表现为消瘦、闷热、咳血、呼吸较困难，对患者的生活造成不良影响，甚至危及患者生命[2-3]。有学者指出，耐多药肺结核属呼吸系统难治疾病，治疗时间长，且需要与多种抗菌药物联合运用才能彻底清除致病菌[4]。左氧氟沙星是临床用于治疗耐多药肺结核的常用药物之一，能够抑制结核分歧杆菌肽基-RNA，发挥强效杀菌作用，而卷曲霉素对结核分歧杆菌DNA 的合成发挥抑制作用，并能够快速将其杀灭，具有吸收好、渗透性强等优点。但卷曲霉素、左氧氟沙星属于两种不同作用机制的抗生素，临床关于其联合运用的相关报道较少[5]。为此，笔者开展了卷曲霉素联合左氧氟沙星治疗耐多药肺结核的研究，观察其治疗效果及对患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月至2018年12月安康市中心医院呼吸与危重症医学科收治且符合以下纳入和排除标准的耐多药肺结核86例为研究对象。纳入标准：①所有患者均符合《临床诊疗指南：结核病分册》[6]中关于耐多药结核病诊断标准；②患者经标准方案规则治疗3个月或不规则治疗1年以上，且痰菌阳性及药敏试验检测结果提示对利福平、异烟肼耐药；③病程＜36个月且对两种抗结核药物产生耐药。排除标准：①合并肺外结合者；②合并严重心、肝、肾功能障碍者；③伴有恶性肿瘤或本研究药物过敏；④认知功能障碍或合并冠心病患者。采用随机数表法分为对照组和观察组，每组43例。对照组中男性21例，女性22例；年龄32～65 岁，平均(48.12±3.89)岁；病程3～30 个月，平均(16.12±4.28)个月；初治19例，复治24例。观察组中男性23例，女性20例；年龄33～65岁，平均(49.02±3.90)岁；病程3～30 个月，平均(15.98±4.19)个月；初治20 例，复治23 例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均知情并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 该组患者采用常规治疗，即采用3SELPaZ/18ELPa 化疗方案治疗。其中S 代表链霉素0.75 g/支，E 代表乙胺丁醇0.25 g/支，L 代表利福喷汀0.15 g/粒，Pa 代表杨酸钠。各种药物均按照常规剂量及用法使用，将100 mL生理盐水与0.75 g链霉菌充分稀释后静脉滴注治疗，左氧氟沙星(生产厂家：第一三共制药(北京)有限公司；规格：0.5 g×4 片；国药准字：H20040091)口服治疗，0.5 g/次，次/d，所有患者治疗过程中均服用保肝药物。强化治疗3 个月，巩固期9 个月，共治疗12个月。

1.2.2 观察组 该组患者采用卷曲霉素结合左氧氟沙星治疗，即选用3CVLPa/18VLPa 化疗方案治疗。其中C 代表卷曲霉素0.75 g/支，V 代表左氧氟沙星0.10 g/片，利福喷汀代表0.15 g/粒，Pa 代表杨酸钠。上述药物均按照常规剂量、用法使用，100 mL 生理盐水加入0.75 g链霉菌中静滴治疗，每日口服1次(0.5 g)左氧氟沙星，治疗过程中服用护肝药物。强化治疗3个月，巩固期9个月，共治疗12个月。

1.3 观察指标与检测方法 ①比较两组患者治疗12个月后的效果。②记录两组患者治疗前、治疗后肝功能[血清碱性磷酸酶(ALP)、门冬氨酸转氨酶(ALT)、丙氨酸转氨酶(AST)]、白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白M(IgM)变化。检测方法：采集患者用药前、用药结束时外周静脉血5 mL，常温静置30 min后以3 000 r/min行离心处理，保存待测。采用上海博瑞生化科技有限公司生产的酶联免疫吸附法检测血清中IgA、IgG、IgM、IL-17、IL-6、TNF-α指标；采用深圳迈瑞生物医疗器械有限公司生产的全自动BS-220型全自动生化分析仪器测定肝功能指标，步骤按试剂盒(仪器)说明书进行。③统计不良反应。

1.4 疗效评定标准 以《耐药结核病规划管理指南》[7]为依据，对治疗效果进行评价。显效：X线检查结果显示病灶全部得以吸收，且大空洞缩小＞1/2，痰菌结果为阴性；有效：X 线检结果显示病灶部分吸收，大空洞缩小或无无变化；无效：症状未见改善，部分患者病情加重。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为95.35%，明显高于对照组的76.74%，差异有统计学意义(χ2=6.198，P=0.013＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的肝功能比较 治疗前，两组患者的肝功能比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的ALP、ALT、AST 明显升高，且观察组上述各指标明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的肝功能比较(，U/L)

表2 两组患者治疗前后的肝功能比较(，U/L)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组患者治疗前后的血清炎症因子比较 治疗前，两组患者的IL-17、IL-6、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的IL-17 水痘升高，但IL-6、TNF-α水平降低，且观察组患者的上述指标改善程度明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血清炎症因子比较(，ng/mL)

表3 两组患者治疗前后的血清炎症因子比较(，ng/mL)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.4 两组患者治疗前后的免疫功能比较 治疗前，两组患者的免疫功能比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的IgA、IgG、IgM明显升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的免疫功能比较(，g/L)

表4 两组患者治疗前后的免疫功能比较(，g/L)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.5 两组患者的不良反应比较 观察组患者的不良反应发生率为6.99%，明显低于对照组的23.26%，差异有统计学意义(χ2=4.440，P=0.035＜0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

肺结核是常见传染性疾病之一，在我国每年大约有600 万新发结核病患者，其中死亡人数不低于2 万，危及患者生命安全。化疗药物运用提高了肺结核的治愈率，与此同时也增加了耐多药结核病的发生率[8]。数据显示，目前结核病患者的耐药多率已经高达25.00%，增加临床治疗难度，且预后差[9]。彻底杀灭结合杆菌、改善患者免疫功能是治疗耐多药结核病的关键。

左氧氟沙星是临床常用的抗菌药物，可与结合杆菌脱氧核糖核酸拓扑易异构酶相互作用，对DNA的转录、复制具有抑制作用，有效杀灭病菌[10]。卷曲霉素是近年来逐渐发展起来的新型抗菌药物，抗菌活性强，通过抑制细菌DNA 复制发挥杀灭结合分歧杆菌的效果，在治疗耐多药肺结核上效果明显[11]。研究表明，将左氧氟沙星与卷曲霉素联合用于治疗耐多药肺结核，可有效杀死致病菌，效果显著[12]。因此本研究根据世界卫生组织(WHO)推荐的抗结核原则采用卷曲霉素联合左氧氟沙星治疗耐多药肺结核，结果显示，联合治疗总有效率为95.35%，明显高于常规治疗总有效率的76.74%，证实两者联合可发挥协同作用，更有利于杀死结核分歧杆菌，提高治疗效果。

IL-17可介导炎性反应，促进机体免疫应答，对疾病的发生及发展均产生影响，而耐多药结核病患者体内T 淋巴细胞17 表达水平因病情影响受抑制，降低IL-17。炎症反应中最早的炎症因子为TNF-α，其高水平表达可导致患者出现肺损伤；IL-6属炎症反应中的调节细胞因子，能够发挥刺激内皮细胞分泌的作用，对分泌出的白细胞发挥细胞趋化作用，一般情况下呈低水平表达，当患者出现耐多药肺结核时，其IL-6在机体内呈低表达水平；一旦患者出现耐多药肺结核时，其水平异常升高，促使病情发展[13-14]。本研究表明，联合治疗后患者IL-6、TNF-α表达水平降低，而IL-17升高，效果优于常规治疗患者，提示联合治疗可更加有效地改善患者的炎性因子水平，有助于疾病转归。研究表明，既往临床用于治疗耐多药肺结核治疗的药物中均会对肝脏组织产生负担，进一步导致患者肝脏功能受损，对此学者建议在耐多药肺结核治疗过程中应密切监测患者的肝功能指标变化[15]。本研究对比分析了两种治疗方案对患者肝功能的影响，结果表明，治疗前后患者的肝功能指标均在正常范围内，且与治疗前比较，患者的肝功能指标ALP、ALT、AST 均升高，且联合治疗患者肝功能指标ALP、ALT、AST 高于常规治疗患者，表明两种治疗方案均对耐多药肺结核患者的肝功能损伤小。

免疫功能异常参与了耐多药结核病的发生及发展，多数情况下，耐多药结核病患者的免疫功能合并减退现象[16]。研究表明，细胞免疫和体液免疫均参与了肺结核疾病的发生及发展，而体液免疫是影响耐多药肺结核患者的重要因素，通过检测血清的IgA、IgG、IgM含量进行测定，可反映患者的免疫功能，同时也可用于评估患者的病情[17]。资料表明，耐多药肺结核患者受病情影响，导致免疫功能降低，进一步导致患者对结核杆菌的抵抗能力降低，加速病情进展，危及患者生命安全。本结果显示，治疗后患者的免疫功能指标IgA、IgG、IgM表达水平均升高，且联合治疗患者免疫功能明显高于常规治疗患者，提示卷曲霉素结合左氧氟沙星可增强患者的免疫功能，提高机体抵抗病毒的能力，从而提高临床治疗效果。此外本研究表明，联合治疗患者不良反应发生率为6.99%，明显低于常规治疗患者的23.26%，表明联合治疗对患者产生的副作用小，安全性高。

综上所述，卷曲霉素结合左氧氟沙星治疗耐多药肺结核效果明显，能够增强机体免疫功能，不会增加肝脏负担，有效抑制炎症因子水平，不良反应低，建议在临床推广使用。