利拉鲁肽对2型糖尿病合并肥胖患者胰岛素抵抗的作用及对血清胰高血糖素样肽1的影响

王 荣，徐碧莹*，王丽萍

(1.南京医科大学附属苏州科技城医院药学部，江苏苏州 215000；2.南京医科大学附属苏州科技城医院内分泌科，江苏苏州 215000)

随着生活水平的不断提高，人们生活方式和饮食结构发生了巨大的变化，糖尿病的发病率也呈逐年上升趋势，并成为继肿瘤、心血管病变之后严重威胁人们身体健康的一种慢性疾病，因此糖尿病的治疗极为重要[1]。相关数据表明，2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者胰岛素抵抗的发生情况逐年上升，其发病机制与肝糖原异生增加、胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损密切相关，其中肥胖导致胰岛素抵抗也是其发病的重要因素[2]。研究表明，对于肥胖型的T2DM患者，减轻体脂量、改善胰岛素抵抗是治疗的关键[3]。二甲双胍是临床治疗T2DM的常用药物，但是在改善胰岛素抵抗方面疗效欠佳。相关研究表明，T2DM患者的血糖与血清胰高血糖素样肽1(GLP-1)水平密切相关[4]。GLP-1是存在于人体内的生理性多肽，能根据体内葡萄糖水平的高低发挥降糖作用。利拉鲁肽作为一种新的长效GLP-1类似物，具有减轻体脂量、改善胰岛素抵抗以及调节血清GLP-1水平等诸多优势[5]。本研究探讨利拉鲁肽在T2DM合并肥胖患者中的疗效，并分析利拉鲁肽对血清GLP-1水平的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取2019年在南京医科大学附属苏州科技城医院就诊的76例T2DM合并肥胖患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组38例。对照组男22例，女16例，年龄33～65岁，平均年龄(55.72±2.34)岁，病程1～10年，平均病程(3.87±1.45)年；观察组男23例，女15例，年龄32～64岁，平均年龄(55.42±2.25)岁，病程1～9年，平均病程(3.67±1.55)年。两组患者的性别、年龄、平均病程等一般资料无显著差异(P>0.05)。所有患者均签署知情同意书，并自愿参与本次研究。纳入标准：(1)经临床确诊的肥胖型T2DM患者，并符合世界卫生组织(WHO)提出的相关诊断标准[6]；以2000年WHO提出的西亚太地区体重指数(BMI)≥25 kg/m2为肥胖诊断标准；(2)年龄18～65岁；(3)入组前1个月内未发生过急性感染、糖尿病酮症酸中毒以及乳酸酸中毒等并发症。排除标准：(1)1型糖尿病患者；(2)严重心、肝、肾功能不全者；(3)合并甲亢、肝炎者；(4)妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均进行科学化的饮食指导，保持和控制活动量，并联合综合健康教育。对照组口服二甲双胍片(规格0.5 g/片，昆山培力药品有限公司，国药准字H33020526)治疗，1000 mg/d，bid，根据血糖的变化调整用量，最大用量不超过1700 mg/d。观察组在对照组的基础上早餐前皮下注射利拉鲁肽[规格3 ml∶18 mg，诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字J20160037]0.6 mg，qd。在使用利拉鲁肽治疗的过程中，应考虑患者病情和身体指标变化情况，并控制药物剂量。两组患者均连续治疗12周。

1.3 观察指标 (1)比较两组患者治疗前、治疗10周后空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2h-PG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平及BMI变化。(2)比较两组患者治疗前、治疗10周后胰岛素抵抗指数(HOMA insulin resistance index,HOMA-IR)和胰岛素分泌指数(HOMA insulin secretion index,HOMA-β)。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5，HOMA-β=(FINS×20)/(FPG-3.5)。其中FINS采用放射免疫法测定。(3)比较两组患者治疗前、治疗10周后血清GLP-1水平，于餐后2 h采用放射免疫法检测。观察两组患者治疗10周后的临床疗效，分为显效、有效、无效。显效：FPG及2h-PG下降至正常范围，或下降超过治疗前40%，HbA1c下降到6.5%或下降超过治疗前30%；有效：FPG及2h-PG下降超过治疗前20%，HbA1c下降超过治疗前10%；无效：FPG、2h-PG、HbA1c下降无明显变化[7]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(4)观察两组患者治疗期间药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)发生情况。

2 结 果

2.1 临床疗效 观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效的比较

2.2 临床指标 两组患者治疗前FPG、2h-PG、HbA1c、FINS水平及BMI无显著差异(P<0.05)，治疗后两组患者的FPG、2h-PG、HbA1c、FINS及BMI均显著下降，且观察组各临床指标水平下降更显著(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床指标的比较

2.3 HOMA-IR和HOMA-β 治疗前两组患者HOMA-IR和HOMA-β无显著差异(P>0.05)，治疗后两组患者HOMA-IR指数均下降，HOMA-β指数均上升，且观察组HOMA-IR指数下降、HOMA-β指数上升更显著(P<0.05)，见表3。

2.4 血清GLP-1水平 两组患者治疗前的血清GLP-1水平无显著差异(P>0.05)，治疗后两组患者的血清GLP-1水平均较治疗前显著升高，且观察组升高更显著(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后胰岛素抵抗指数、胰岛素分泌指数及血清胰高血糖素样肽1比较

2.5 ADRs 两组患者治疗期间均未发生严重胃肠道反应以及严重低血糖事件。

3 讨 论

糖尿病是临床常见的慢性疾病，4种糖尿病类型患者数中以T2DM所占比例最大，胰岛素分泌障碍、胰岛素抵抗是糖尿病发病的主要机制，其原因与肥胖、超重等因素密切相关。目前临床对于糖尿病患者的最佳治疗方案是长期药物治疗，但传统的药物治疗疗效欠佳，从而限制了临床使用。相关研究表明，控制体重有利于T2DM患者控制血糖，而血糖控制良好可控制T2DM患者并发症的发生和发展[7]。另外，HbA1c是评价患者血糖控制情况的金标准，可反映测定前3个月内患者的总体血糖水平。利拉鲁肽是近年来治疗糖尿病的新型药物，因具有降糖、减轻体重、降脂等作用而被临床广泛使用。本研究结果显示，治疗后观察组各临床指标水平较对照组下降更显著，表明与二甲双胍比较，利拉鲁肽治疗T2DM在降糖效果、控制餐后血糖等方面疗效更突出。T2DM患者存在无法控制饮食的特征，但利拉鲁肽具有明显的饮食抑制作用，可控制患者食欲，降低餐后血糖。另外，本研究结果还显示，两组患者治疗后体重均较治疗前显著下降，但观察组体重显著低于对照组，提示利拉鲁肽治疗T2DM患者能明显降低患者的体重，其机制可能与利拉鲁肽作用于大脑摄食中枢，通过中枢神经发出指令，使患者产生饱腹感，从而控制食量，减轻体重[8]。同时，该药物还能让患者胃肠蠕动减慢，使胃排空速度延迟，从而进一步控制食欲。HOMA-IR用于评价糖尿病患者胰岛素抵抗，HOMA-β用于反映胰岛素分泌对血糖的敏感性，HOMA-IR和HOMA-β对预防糖尿病的发生和临床治疗具有重要意义。本研究结果显示，治疗后观察组患者的HOMA-IR显著低于对照组患者、HOMA-β显著高于对照组患者，该结果表明利拉鲁肽治疗T2DM患者具有改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能的作用。而单一接受二甲双胍药物治疗的患者，虽然指标有所改善，但是改善幅度较小。该结果与马存花等[9]研究利拉鲁肽对T2DM合并肥胖患者胰岛素抵抗的影响结果相似。GLP-1能通过多种机制与途径增加患者摄食后血液中胰岛素浓度，并控制食欲和维持餐后血糖的稳定,当各种因素引起胰岛素抵抗时，GLP-1的合成、分泌降低。随着糖尿病病情以及胰岛素抵抗的发展，GLP-1具有代偿胰岛细胞的作用[10]。本研究结果还显示，治疗后两组患者的血清GLP-1水平均较治疗前升高，且观察组升高更显著，表明利拉鲁肽能上调T2DM患者的血清GLP-1水平，该结果与既往研究结果相似[11]。另外，本研究发现两组患者治疗期间均未发生严重胃肠道反应以及严重低血糖事件，表明二甲双胍与利拉鲁肽的安全性较高。本研究尚存在样本量较少、观察时间较短等缺陷，仍需延长研究时间并扩大样本量以进一步验证本研究结果。