光照疗法对痴呆患者干预效果的Meta分析

王路 邹海欧 陈妍君 屈燕花

(北京协和医学院护理学院，北京 100144)

痴呆是以认知功能损害、工作和生活能力下降、行为改变为主要临床表现的一种不可逆的大脑退行性变疾病，主要包括阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VD)、路易体痴呆(DLB)、额颞叶痴呆(FTD)和混合型痴呆(MD)等类型〔1〕。随着世界人口老龄化的加剧，全球被明确诊断为痴呆的患者人数约有5 000万人，预计在2030年将上涨到8 200万人，在2050年将突破1.52 亿人〔2〕。痴呆作为威胁老年人生活质量常见疾病〔3〕，不仅对老年人的日常生活产生影响，同时也给其家庭和社会带来了负担〔4〕，因此探索有效的治疗方法对于痴呆患者来说至关重要。痴呆患者常伴有生物节律紊乱，如睡眠节律的紊乱〔5〕，这种紊乱会进一步影响痴呆患者的认知功能、情绪表现和行为变化等〔6〕，因此改善痴呆患者的生物节律尤为重要。国外研究发现人体的下丘脑视上核和松果体可以调节生物节律，而松果体的分泌水平又会受光照的影响〔7〕。由此国内外研究者逐步开展了关于光照疗法对痴呆患者效果的研究〔8～11〕。目前相关研究主要以AD为代表的各类痴呆患者为研究对象，睡眠相关指标(睡眠时长、睡眠效率)、认知功能相关指标、神经精神症状相关指标等为主要结局指标。既往有研究表明，光照疗法可以增加痴呆患者的夜间睡眠时长、缓解其认知功能的减退、改善其抑郁情绪和躁动行为〔8，12～14〕，但也有研究结果显示，光照疗法并未达到上述效果〔15～17〕。由于现阶段国内外相关主题研究的样本数量有限，尚处在临床探索阶段，光照疗法对痴呆患者的效果亦存在争议。本研究对国内外相关干预性研究进行Meta分析以探究光照疗法对于痴呆患者的效果。

1 资料和方法

1.1文献检索 通过对 Pubmed、Embase、Web of science、Cochrane 图书馆(Cochrane library)及于中国知网(CNKI)、万方数据库和中国生物医学数据库(CBM)进行文献检索。英文检索词：(“light therapy”or“light exposure”or“bright light”or “light treatment”or “phototherapy”or “heliotherapy”) and (“Alzheimer′s disease” or“Alzheimer Syndrome”or “Dementia”or “AD”)。中文检索词：(“光照” OR “光照疗法”OR“光照治疗”OR “光疗”) AND (“阿尔茨海默病”OR“老年痴呆”OR“痴呆”OR“AD”)，计算机检索时间从建库至2019年6月5日。

1.2文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究设计：研究光照疗法对于痴呆患者作用的随机对照试验(RCTs)，语言限定为中、英文；(2)研究对象：具备明确诊断的痴呆患者(男女不限)；(3)干预措施：干预组为强光照疗法；对照组为弱光治疗或常规治疗或护理；(4)结局指标：睡眠时长、睡眠效率(夜间睡觉时间占全天的百分比)、简易智力状态检查量表(MMSE)、简明精神激越等级量表(BARS)、 Cohen-Mansfield激越问卷(CMAI)、神经精神问卷(NPI)、痴呆抑郁量表(CSDD)。排除标准：(1)动物实验、综述、专家意见；(2)研究未提供与本Meta分析相关的数据或提供的数据无法转换为Meta分析所需数据；(3)研究设计为交叉对照研究；(4)实验组和光照组基线不平衡；(5)重复发表、数据缺失的文献。

1.3文献筛选与数据提取 根据文献的纳入与排除标准，2名作者独立的筛选文献，从筛选后的文献中提取的数据，主要包括：研究者与发表时间、研究设计方法、纳入的样本量和标准、干预措施(每天光照的时间、光照强度、干预时长)、主要结局指标。2名作者对提取后的数据进行交叉核对，如有分歧同第3名作者讨论并确定最终意见。

1.4质量评价 运用Cochrane hand-book for systematic reviews of interventions 5.1.0 中的风险偏倚评估工具，2名作者对纳入的文献进行质量评价。评价内容包含随机生成方法、分配隐藏方案、盲法、研究数据的完整性、选择性报告研究数据、其他偏倚来源。若纳入的文献满足上述全部标准，则出现偏倚的概率最小，质量被评为“A”级；若满足上述部分标准，则出现偏倚的概率为中度，质量被评为“B”级；若完全不满足上述标准，则出现偏倚的概率最大，质量被评为“C”级。

1.5统计学方法 采用 Revman5.3软件对纳入文献的数据进行 Meta 分析。本篇Meta分析纳入的主要结局指标均为连续型变量，因此采用加权均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及95%CI表示。采用Revman 5.3软件自带方法进行异质性检验，若P≥0.1且I2≤50%，可采用固定效应模型；若P<0.1且I2>50%，可采用随机效应模型，并进行亚组分析探讨其异质性来源。

2 结 果

2.1文献检索结果 通过对Pubmed、Embase、Web of science、Cochrane Library及于中国知网(CNKI)、万方数据库和中国生物医学数据库(CBMdisc)的检索得到的文献1 342篇，手工检索获得相关文献8篇，剔除重复文献后剩余896篇，阅读标题、摘要后剔除文献852篇，剩余44篇，再通过阅读全文进行筛选，剔除文献:数据不全6篇、研究对象纳入标准表述不清5篇、干预方式表述不清13篇、对照方式表述不清9篇，最终11篇文献被纳入本研究中〔15，18～27〕，有两篇文献〔18，19〕开展的是同一试验，故将其合并为一项RCT，共10项RCT。

2.2纳入研究基本特征和方法学质量评价 10项研究共纳入545例痴呆患者，10个比较组，其中干预组共纳入278例，对照组267例。本研究纳入的干预组和对照组在一般人口学资料和疾病严重程度上的差异无统计学意义，具有可比性。纳入的10项研究的基本特征见表1。10项纳入的研究中，质量评价为A级的有1项〔21〕，其余9项均为B级；分配隐匿未提及2项〔20，27〕，其余为分配隐匿。双盲3项〔20，21，24〕，单盲1项〔23〕，无盲法6项〔15，18，19，22，25，27〕，1项不清楚〔26〕。仅1项为选择性报告〔22〕。仅2项结果数据完整性不确定〔18，19〕。无其他偏倚来源8项〔15，18～21，23，25，26〕。未提及随机方法1项〔20〕，是否为随机方法不确定2项〔24，27〕，其余均为随机方法。

表1 纳入研究的基本特征

表1 纳入研究的基本特征

2.3Meta分析结果

2.3.1睡眠时长 共有6篇文献〔18，19，21～23，25，27〕采用睡眠时长为评价指标报告了光照疗法对于痴呆患者睡眠的影响，共366例病人，其中干预组185例，对照组181例。I2=16%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明光照疗法干预后实验组和对照组痴呆患者在睡眠时长上的差异无统计学意义〔MD=10.76，95%CI(-9.76～31.28)，P=0.30〕。见图1。

2.3.2睡眠效率 共有4篇文献〔18，23，26，27〕采用睡眠效率(夜间睡觉时间占全天的百分比)为评价指标报告了光照疗法对于痴呆患者睡眠的影响，共222例病人，其中干预组117例，对照组105例。I2=26%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明光照疗法干预后实验组和对照组痴呆患者在睡眠效率上的差异无统计学意义〔MD=2.05，95%CI(-0.95～5.06)，P=0.18〕。见图2。

图2 光照疗法对睡眠效率影响的Meta分析森林图

2.3.3认知功能 共有4篇文献〔15，20～22〕采用MMSE量表为评价指标报告了光照疗法对于痴呆患者认知功能的影响，共219例病人，其中干预组111例，对照组108例。I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明光照疗法干预后实验组和对照组痴呆患者在MMSE评分上的差异无统计学意义〔MD=0.44，95%CI(-0.89～1.76)，P=0.52〕。见图3。

图3 光照疗法对认知影响的Meta分析森林图

2.3.4躁动行为 共有3篇文献〔21，22，24〕采用CMAI量表和BARS量表为评价指标报告了光照疗法对于痴呆患者躁动行为的影响，共195例病人，其中干预组99例，对照组96例。I2=33%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明干预组痴呆患者干预后的CMAI和BARS量表评分优于对照组组，差异有统计学意义〔SMD=-0.33，95%CI(-0.61～-0.04)，P=0.02〕。见图4。

图4 光照疗法对躁动影响的Meta分析森林图

2.3.5神经精神症状 共有3篇文献〔15，19，21〕采用NPI量表为评价指标报告了光照疗法对于痴呆患者神经精神症状的影响，共196例病人，其中干预组105例，对照组91例。同质性检验P=0.03，I2=73%，存在较大异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明光照疗法干预后实验组和对照组痴呆患者在NPI评分上的差异无统计学意义〔MD=0.67，95%CI(-2.03～3.64)，P=0.66〕。见图5。

图5 光照疗法对神经精神症状影响的Meta分析森林图

2.3.6抑郁情绪 共有2篇文献〔21，24〕采用CSDD量表为评价指标报告了光照疗法对于痴呆患者抑郁情绪的影响，共147例病人，其中干预组77例，对照组70例。I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明干预组痴呆患者干预后的CDSS量表评分优于对照组组，差异有统计学意义〔MD=-2.54，95%CI(-4.06～-1.03)，P=0.001〕。

CSDD评价敏感性分析：对本研究纳入的2篇以CSDD为评价指标的文献，采用随机效应模型〔P=0.48，I2=0%，MD=-2.54，95%CI(-4.06～-1.03)〕，固定效应模型〔P=0.48，I2=0%，MD=-2.54，95%CI(-4.06～-1.03)〕，结果一致，提示研究结果较为稳定，研究结果较为可靠。见图6。

图6 光照疗法对抑郁影响的Meta分析森林图

3 讨 论

本研究结果表明，相较于对照组的干预，试验组的光照疗法有助于改善痴呆患者的躁动行为和抑郁情绪，但光照疗法对于睡眠时长、睡眠效率、认知功能及神经精神症状的改善作用仍有待进一步验证。70%～80%的痴呆患者会存在抑郁、躁动等表现〔28〕，且抑郁情绪的存在亦是痴呆患者躁动出现的最重要相关因素〔29〕。抑郁情绪会影响人体的生物节律〔30〕，继而对痴呆患者的躁动行为产生影响。光照疗法作为一种可调节人体生物节律和其他相关生理变化的非药物治疗方法〔10〕，通过利用不同时长、强度的光照调节松果体分泌褪黑素，继而加强皮质和丘脑的连接〔31〕，被国外研究证实了其在改善痴呆患者抑郁情绪、躁动行为方面的作用〔21，22，24，32，33〕，上述多项研究结果与本Meta分析结果一致，进而验证了本研究结果的可信度。另外，本Meta分析中光照疗法对于睡眠时长、睡眠效率、认知功能以及神经精神症状的作用不显著，可能与下列原因有关：(1)样本量小，如McCurry等〔23〕和Riemersma等〔21〕的研究各仅纳入了139名、94名研究对象，即使存在差异，样本数量小也容易导致检测能力不足；(2)光照强度不等，有研究采用1 000 lux的光照强度，而有研究则采用10 000 lux的光照强度，进而导致光照疗法的光照强度具有较强的变异性；(3)纳入的研究对象不统一，有的研究只将AD患者作为研究对象，有的则纳入了各种类型的痴呆患者，而光照疗法干预可能会对不同的痴呆类型患者产生不同的影响。如VD患者对光照疗法的反应可能取决于其缺血损伤发生的区域，而AD患者通常是大脑海马和内侧颞叶有损伤〔34〕。(4)干预场所不一致，医院、家庭、照护机构是纳入研究实施干预的场所，不同干预场所的研究对象可能会存在不同程度的干预依从性，在家庭中进行干预可能相较于其他场所实施难度大。

另外，有研究者〔15〕采用匹兹堡睡眠质量指数(PQSI)量表、爱泼沃斯嗜睡量表(ESS)等作为结局评价指标，但仅有个别研究采用了此类结局指标，无法将其纳入研究进行Meta分析。建议未来可进一步开展大样本、多中心、高质量的研究以确定光照疗法对这些结局指标的效果。

光照疗法作为干预措施时，很难在研究对象与研究者双方均不知情的情况下实施，所以具有一定的偏倚风险。从研究对象来看，光照疗法干预对痴呆患者影响的高质量研究有限，纳入的研究对象虽然都是痴呆患者，但涉及不同类型的痴呆，包括AD、VD、MD等。从干预方法上来看，不同研究进行干预的时长、时间、强度不统一，这些都会增加偏倚的风险。

本研究存在的局限性主要有以下几个方面：(1)本研究只在数据库中检索了已公开发表的文献，可能文献检索不够全面；(2)本研究纳入的文献质量不高，只有一篇“A”级别的，纳入研究在随机分组、分配隐匿、盲法实施上可能存在偏倚风险，同时纳入研究中干预对象的痴呆严重程度不统一，干预的时长、时间、强度不统一；(3)国内外关于光照疗法对于痴呆患者影响的RCT有限，尚有部分结局指标由于相关文献数量少未能纳入本Meta分析中；(4)样本量小，而且关于每个结局指标的研究数量少，尚不能进行进行亚组分析。综上所述，光照疗法对痴呆患者的躁动行为、抑郁情绪具有一定的改善作用，具备良好的应用前景；同时我国老年痴呆患者人数逐年上涨，光照疗法作为一种自然、安全的非药物治疗方法〔31〕，可以运用于临床实践中。但是现阶段关于光照疗法的高质量RCT十分有限，因此建议：(1)未来的研究中需要研究者进行更加谨慎的研究设计，尽量做到随机分组、分配隐匿、单双盲，以提高研究质量，增加研究可信度。(2)逐步开展光照疗法对不同类型和严重程度痴呆患者效果的研究，明确光照疗法对AD、VD等不同类型和不同严重程度痴呆患者的具体疗效，以便今后运用于临床；(3)明确不同的光照干预时长、时间、强度对痴呆患者的影响，以确定最合适的临床干预方案；(4)不断扩大研究样本量，同时开展多中心临床研究，进一步明确光照疗法对痴呆患者睡眠时长、睡眠效率、认知功能、躁动行为、抑郁情绪的影响。今后国内外研究者可在完善以上建议的基础上进一步开展研究。