信迪利单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的效果及对免疫功能指标的影响

何斯怡 张敏 许震 陆筱灵 陈志鹏 左云

肺癌致病因素复杂,临床实践证实与遗传、生活环境或饮食等因素相关。随着现代人生活压力的增大、不规律的生活作息等导致肺癌患病率仍处于较高水平。以目前的手术、放化疗等手段,还是未能明显延长患者生存时间,临床相关数据表示［1］,肺癌患者5 年生存率不足20%。随着现代医学研究的深入,对恶性肿瘤有了一个新的认识,以延长患者生存时间为目的,提升其生活质量,因此在治疗过程中应更加注重低毒、高效且耐受良好的治疗方案。白蛋白紫杉醇是临床干预多种癌症的有效药物；信迪利单抗注射液在我国于2018 年才开始应用于抗肿瘤免疫治疗中,效果显著。本研究对信迪利单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌对其预后的影响展开探讨。具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年1 月～2020 年12 月本院收治的70例非小细胞肺癌患者,根据随机信封法分为对照组与研究组,每组35例。诊断标准：经磁共振检查(MR)、CT 及组织病理学检查确诊,符合《原发性肺癌诊断》肿瘤分期［2］。纳入标准：①治疗前完善常规的基线检查,心电图、血常规、大小便常规、肝肾功能等检查正常；②功能状态Karnofsky(KPS)评分≥60 分；③预计生存期≥3 个月；④均是Ⅳ期患者；⑤详细介绍治疗方案愿意接受治疗并签字的患者。排除标准：①合并颅内转移肿瘤；②急性或慢性感染,且无法耐受化疗及免疫治疗者；③基因检测表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)等敏感基因突变的患者；④出现无法控制的胸腔积液/腹腔积液；⑤临床依从性差且存在精神类疾病者。对照组男17例,女18例；年龄35～75 岁,平均年龄(56.41±7.14)岁；病理类型：鳞癌3例、导管腺癌18例、腺泡细胞瘤14例；体重41.35～61.12 kg,平均体重(58.46±11.51)kg。研究组男15例,女20例；年龄36～74 岁,平均年龄(57.12±7.05)岁；病理类型：鳞癌2例、导管腺癌15例、腺泡细胞瘤18例；体重40.85～62.14 kg,平均体重(58.74±12.08)kg。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 对照组患者采取白蛋白紫杉醇化疗方案,具体如下：白蛋白紫杉醇(石药集团欧意药业有限公司,国药准字H20183044)取175 mg/m2,于第1 天治疗,静脉输注30 min,21 d 视为1 个疗程。研究组患者采用白蛋白紫杉醇+信迪利单抗［信达生物制药(苏州)有限公司,国药准字S20180016］化疗,具体如下：信迪利单抗200 mg 第1 天治疗,静脉输注30 min,白蛋白紫杉醇取175 mg/m2,于第2 天治疗,静脉输注30 min；3 周治疗1 次。两组患者最高接受6 个周期的治疗。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组临床疗效、不良反应发生率以及治疗前后的免疫功能指标。①疗效判定标准：将实体瘤的肿瘤免疫治疗疗效评价标准(iRECIST)作为参考［3］：病灶消失且维持时间＞4 周为完全缓解；病灶直径缩小＞30%且维持时间＞4 周为部分缓解；未达到部分缓解及进展标准为稳定；病灶直径经确认后增加＞20%,或检查发现新病灶为进展。疾病总缓解率=完全缓解率+部分缓解率。疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率。②免疫功能指标：抽取患者空腹静脉血5 ml,经流式细胞仪检测外周血T细胞亚群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+,观察细胞免疫功能变化。③不良反应包括骨髓抑制、肝功能异常、腹泻、蛋白尿、甲减、肺炎、输液反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组总缓解率37.14%、疾病控制率85.71%均高于对照组的11.43%、45.71%,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组患者治疗前后的免疫功能指标比较 治疗前,两组患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗6 个周期后,两组患者CD4+、CD4+/CD8+水平高于治疗前,CD8+水平低于治疗前,且研究组患者CD4+(39.56±4.13)%、CD4+/CD8+(1.85±0.46)高于对照组的(35.68±3.79)%、(1.46±0.41),CD8+(20.58±2.46)%低于对照组的(24.16±2.41)%,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后的免疫功能指标比较()

表2 两组患者治疗前后的免疫功能指标比较()

注：与同期对照组比较,aP＜0.05；与本组治疗前比较,bP＜0.05

2.3 两组不良反应发生率比较 两组骨髓抑制、肝功能异常、腹泻、输液反应、肺炎、蛋白尿发生率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。研究组甲减发生率31.43%高于对照组的2.86%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生率比较 ［n(%)］

3 讨论

随着生物技术的进步,治疗晚期非小细胞肺癌开始选择分子靶向药物展开干预,但患者仍存在预后不佳或原发耐药的情况出现。在顾燕兰等［4］研究中,观察组临床治疗总有效率41.26%高于对照组的21.25%,差异具有统计学意义(P＜0.05),但其5 年生存率仍处于较低水平。转变治疗方案,观察组患者采取白蛋白紫杉醇化疗后,疗效提升明显,最大程度抑制肿瘤恶性进展。

相较正常人而言,恶性肿瘤患者由于机体免疫系统紊乱而出现免疫功能异常,同时放、化疗过程中也会引起机体免疫功能紊乱,致使免疫功能降低［5-7］。近几年兴起的免疫治疗就是提高机体免疫力抗肿瘤,其中信迪利单抗是全人源化的IgG4 单克隆抗体,其具有独特的生物学特性,与FcγR 亲和力较低,不易引起补体和细胞活化；且其具有独特的PD-1 结合表位,经结合PD-1 同时阻断PD-1 与PD-L1 和PD-L2 的结合,解除免疫抑制效应,有效激活T 细胞能力,增强T细胞对肿瘤的免疫杀伤能力,形成肿瘤免疫应答［8-10］。在0.1～10.0 mg/kg 剂量范围内显著抑制肿瘤生长,具有剂量依赖效应。白蛋白紫杉醇药理研究表示［7］,白蛋白结合型紫杉醇分布到肿瘤组织的速度更快,有利于改善其免疫功能,改善其病情,提高患者生存率。现有研究证实［11-14］,与顺铂、卡铂等药物比较,白蛋白紫杉醇的抑制肿瘤效果更佳,用药后达血药浓度峰值时间更早,起效速度更快。故本次研究结果表明：研究组总缓解率37.14%、疾病控制率85.71%均高于对照组的11.43%、45.71%,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。

T 淋巴细胞能有效稳定机体免疫内环境,起到免疫调节作用。因此临床疗效研究认为改善恶性肿瘤患者免疫功能对其预后有着十分重要的意义。CD4+作为辅助性的 T 淋巴细胞标志,CD8+是抑制性 T 细胞的标志。与正常人机体比较,恶性肿瘤患者T 细胞分化抗原水平如 CD4+、CD4+/CD8+值较低,可通过上述指标评估自身免疫水平。本研究结果显示,治疗6 个周期后,研究组CD4+和CD4+/CD8+水平高于对照组,CD8+水平低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。说明研究组患者经白蛋白紫杉醇+信迪利单抗治疗后,患者免疫功能得以改善。

免疫治疗相关不良反应的发生机制目前还不十分清楚。研究认为,免疫药物作用于控制免疫应答的T细胞,激活T 细胞对癌细胞的免疫应答；同时当T 细胞对正常细胞作用后可能发生过度的自体免疫反应,出现免疫治疗相关不良反应。免疫治疗相关不良反应还与炎症性因子等有关。且大多出现在开始治疗后的2 个月内,程度较轻、易于管理。此次研究中选取免疫常见不良反应,两组骨髓抑制、肝功能异常、腹泻、输液反应、肺炎、蛋白尿发生率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。研究组甲减发生率高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。相关研究表明,免疫相关性甲减与免疫药物的选择,联合的治疗药物具有显著相关性。本研究使用的是免疫联合单药化疗,对于出现甲减的患者如无症状则继续观察,有症状患者予甲状腺素替代治疗,预后良好。对于免疫性肺炎患者,本研究使用大剂量激素冲击治疗,取得良好的控制。

综上所述,白蛋白紫杉醇+信迪利单抗治疗非小细胞肺癌疗效确切,不良反应可控,是一种安全可靠的治疗方法,可改善患者免疫功能,有利于提升患者远期生存质量。