凉血消银汤对进行期寻常型银屑病Th17相关细胞因子的调节作用研究

庄洪建 庄烁

银屑病是一种遗传与环境因素共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病,病因涉及遗传、免疫、环境等多种因素,目前无根治方法,是不可治愈性疾病,常罹患终身［1］。本病属于中医白疕、松皮癣、干癣等范畴,病机总由营血亏虚,血热内蕴,化燥生风,肌肤失养而成［2］。临床以控制症状、改善患者生活质量为治疗目的,轻度以外用治疗为主,中重度可使用系统治疗,但药物疗效均不佳,复发率高,且副作用多；中医药作为治疗银屑病的手段丰富,有较好临床效果,且安全性好,获得了中西医学者的广泛认可［1］。进行期银屑病病机关键在于热盛生毒,蕴于血分,因此治宜清热凉血,解毒消斑,本文从营血热毒进行论治,采用自拟凉血消银汤治疗进行期寻常型银屑病收到了较好效果。银屑病的皮损机制在于T 淋巴细胞介导为主、多种免疫细胞共同参与的免疫反应引起角质形成细胞过度增殖［1］,辅助性T(Th)细胞(如Th1与Th17)过度表达是诱导银屑病患者表皮角质形成细胞过度增殖关键［3］。本研究观察了凉血消银汤治疗进行期寻常型银屑病(血热证)的临床疗效及对Th17 细胞及相关炎症因子的调节作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月～2019 年4 月山东济南市人民政府机关门诊部符合要求的进行期寻常型银屑病患者108例,以随机数字表分为观察组和对照组,各54例。对照组,男29例,女25例；年龄16～63 岁,平均年龄(39.42±7.88)岁；病程1～13 年,平均病程(4.51±2.85)年；病情分级：轻度10例、中度29例、重度15例。观察组,男31例,女23例；年龄17～64 岁,平均年龄(40.05±7.76)岁；病程1～15 年,平均病程(4.74±2.92)年；病情分级：轻度11例、中度30例、重度13例。两组患者性别、年龄、病程和病情程度等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准 ①寻常性银屑病诊断标准［4］：斑块状银屑病：皮损好发于头皮、躯干、臀部和四肢伸侧面；表现为直径1 到数厘米不等,数量不一的红色丘疹,表面出现较厚银白色鳞屑,可散在分布,可融合成大斑块,具有蜡滴现象、薄膜现象和点状出血现象征象；患者可伴有瘙痒。进行期是指发病急,新疹多且不断有新发疹出现,可有同形反应。②银屑病严重程度采用PASI 评分［1］,判定标准：重度：PASI 评分＞10 分；中度：PASI 评分3～10 分；轻度：PASI 评分＜3 分。③血热证诊断标准［1,2］,主证：皮损鲜红,发展迅速,新出皮疹不断增多,迅速扩大,层层鳞屑,瘙痒剧烈,抓之有点状出血。次证：心烦易怒,咽喉疼痛,大便干燥,小便黄赤,舌质红或绛,苔薄黄,脉弦滑或数。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合寻常性银屑病诊断,且为斑块状银屑病,疾病处于进行期者；②符合中医血热证诊断标准；③年龄16～65 岁,性别不限；④近3 个月没有系统使用过免疫抑制剂或糖皮质激素或维A 酸类药物；⑤取得患者知情同意书。

1.3.2 排除标准 ①妊娠或哺乳期妇女,近6 个月内有生育计划者；②合并其他类型的银屑病或疾病处于稳定期和静止期者；③合并严重的心、肝、肾、肺功能不全者,合并严重消化系统疾病者；④精神病患者、肿瘤患者,认知功能异常者,表达沟通能力障碍者；⑤对研究药物过敏或有使用禁忌者。

1.4 方法

1.4.1 对照组 轻中度者采用钙泊三醇倍他米松软膏(爱尔兰利奥制药有限公司,注册证号H20160204)治疗,适量外涂皮损处,2～3 次/d,连续8 周。重度者加用甲氨蝶呤片(湖南正清制药集团股份有限公司,国药准字H19983205)治疗,2.5 mg/次,口服,2 次/周,连续8 周。

1.4.2 观察组 在西医治疗基础上给予自拟凉血消银汤内服,西医治疗措施同对照组,自拟凉血消银汤药物组成：水牛角30 g(先煎)、生地黄30 g、槐花15 g、赤芍15 g、玄参15 g、牡丹皮10 g、重楼10 g、白花蛇舌草30 g、紫草10 g、生甘草10 g。加减：咽喉疼痛加射干10 g、板蓝根20 g；皮损鲜红,进展快,热多者加金银花30 g、板蓝根20 g、白茅根15 g；层层鳞屑,瘙痒剧烈加白鲜皮15 g、蝉蜕10 g；大便秘结加生大黄10 g；小便黄赤加土茯苓30 g；抓之有点状出血加丹参、鸡血藤各20 g。1 剂/d,常规水煎取药液400 ml,分2 次服用,连续服用8 周。

1.5 观察指标及判定标准 ①PASI 评分,对皮损面积、鳞屑、浸润、及红斑进行评分,得分越高表示皮损越重。治疗前、治疗后4 周、治疗后8 周各评价1 次。②生活质量,采用DLQI 进行评定,DLQI 共包括因皮肤病对生活造成影响的10 个问题,每个问题从非常严重至无,记3～0 分,总分为0～30 分,得分越高表示皮肤病对生活质量造成的影响越严重。治疗前后各评价1 次。③血热证积分,对主症(皮疹颜色、皮疹灼热感、新疹数量、鳞屑、瘙痒程度)和次症(心烦易怒、咽喉疼痛、大便干燥、小便黄赤),按无、轻、中、重分别评分,主症记0、2、4、6 分,次症记0、1、2、3 分,各症状评分相加为血热证积分。治疗前后各评价1 次。④Th17、Treg 及Th17/Treg 水平,空腹抽取外周静脉血2 ml,由医院检验科采用流式细胞仪测量,治疗前后各评价1 次。⑤Th17 相关细胞因子,检测IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α,空腹抽取外周静脉血2 ml,由医院检验科采用酶联免疫吸附法,治疗前后各评价1 次。⑥临床疗效,计算PASI-50 和PASI-75 达到率判定临床疗效,PASI-50 指PASI 评分减少至基线的50%及以下的患者占纳入患者数的比例；PASI-75 计算同PASI-50［6］。

1.6 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组PASI-50 和PASI-75均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组治疗前后PASI 评分比较 治疗前,两组PASI 评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后4、8 周,两组患者PASI 评分均明显低于本组治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后PASI 评分比较(,分)

表2 两组治疗前后PASI 评分比较(,分)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后同期比较,bP＜0.05

2.3 两组治疗前后DLQI 评分和血热证积分比较 治疗前,两组DLQI 评分和血热证积分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者DLQI 评分和血热证积分均明显低于本组治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后DLQI 评分和血热证积分比较(,分)

表3 两组治疗前后DLQI 评分和血热证积分比较(,分)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.4 两组治疗前后Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比较 治疗前,两组Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者Th17、Th17/Treg 水平均明显低于本组治疗前,Treg 水平高于本组治疗前；且观察组Th17、Th17/Treg 水平均明显低于对照组,Treg 水平高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比较()

表4 两组治疗前后Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.5 两组治疗前后IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α水平比较 治疗前,两组IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平均明显低于本组治疗前,且观察组均明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平比较(,ng/L)

表5 两组治疗前后IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平比较(,ng/L)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

3 讨论

钙泊三醇倍他米松软膏是糖皮质激素和维生素D类似物复方制剂,治疗寻常型银屑病具有起效快、疗效佳、耐受性好、用药安全方便的特点,并可显著提高患者生活质量,为一线用药,但近来长期的使用观察下,治疗效果也存在下降情况,并且也存在如毛囊炎、瘙痒、色素沉着等不良反应［7］。甲氨蝶呤为免疫抑制剂,通过影响表皮细胞和各种免疫细胞起作用,能抑制角质形成细胞 DNA 的合成,具有抗增生作用,是治疗重型银屑病的一线药物,可联合外用制剂、中医药及生物制剂治疗银屑病,但不良反应发生率较高,有严格的适应证和禁忌证［8］。

作者认为本病多乃患者禀赋血热之体,外感风热邪毒,客于肌肤,邪热日久,内外相搏,热毒蕴结于表而发［9］。赵炳南认为,除外因外,血热的形成还与七情内伤,久则化火或过食腥发之物,导致脾胃不调,郁久化热,最终导致热伏营血而病［10］。秦万章［11］指出,血热证多由邪热入于血分,热在血分,表现为热盛火旺,热血流窜全身,血热之邪蕴结肌肤,不得外泄,熏蒸为患,泛于肌表而发为皮肤病,并指出外感风邪或夹杂燥邪客于皮肤,内外合邪而发病,热壅血络,肌肤失养是本病产生的根源。血热证多见于银屑病进行期、初期患者,血热证是病机转化的关键［2］。作者针对进行期热伏营血的血热证特点,采取清热凉血,解毒消斑之法进行治疗,收到了较好的效果。

凉血消银汤中以水牛角清热、凉血、解毒,生地黄、玄参清热,凉血、生津,槐花凉血止血、清肝泻火,赤芍、牡丹皮清热凉血、散瘀,重楼清热解毒、息风、止血,紫草凉血、解毒、消斑,白花蛇舌草清热解毒、消痛散结,生甘草解毒,调和诸药。全方其奏清热解毒,凉血止血,散瘀消斑之功。本文结果显示：治疗后,观察组患者PASI 评分均低于同期对照组,DLQI 评分和血热积分低于对照组,PASI-50 和PASI-75 均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。表明在西医常规治疗的基础上,凉血消银汤能进一步减轻进行期寻常型银屑病的皮损严重程度,减轻中医证候评分,提高生活质量,PASI-50 和PASI-75 均优于单纯的西医措施。

Th17 为主要的炎症细胞,Treg 细胞是主要的抗炎细胞,银屑病患者存在Th17/Treg 失衡、Th17 偏移现象,表现为Th17 数量增加,Treg 数量减少,Th17/Treg 数量和功能的失衡是导致银屑病发生、进展的重要机制［12］。活化的Th17 分泌IL-17、IL-22 等因子发挥促炎效应,促进角质细胞过度增生,使表皮显著增厚并向真皮生长,逐渐衍变为慢性皮肤炎症损害,形成银屑病［13］。IL-17 还可刺激角质形成细胞在局部分泌IL-6、IL-8、TNF-α 等细胞因子,如TNF-α 可使IL-22 及其受体表达增加,并趋化、激活中粒细胞,使后者分泌更多的IL-17,从而加重了皮损损害［13,14］。研究证实银屑病皮损处的树突状细胞和巨噬细胞可产生IL-23,IL-23可促进Th17 细胞的分化、活化,从而诱发免疫紊乱,使角质细胞增生,而角质形成细胞又可产生更多的IL-23,研究证实银屑病患者存在“IL-23-Th17”通路现象,从而放大并加剧了局部炎性病变过程［13］。本文结果显示：治疗后,观察组Th17、Th17/Treg、IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 均低于对照组,Treg 高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。表明凉血消银汤可调节Th17 和Treg 细胞,促进Th17/Treg 平衡,并可抑制Th17 相关细胞因子的表达,减轻了炎症反应,从而有利于进行期寻常型银屑病的皮损的控制。

综上所述,在西医常规治疗的基础上,给予凉血消银汤治疗进行期寻常型银屑病(血热证)患者,可调节Th17/Treg,抑制Th17 相关细胞因子的表达,减轻炎症反应,改善了皮损程度,减轻了中医证候,提高了生活质量,PASI-50 和PASI-75 均优于单纯的西医措施,值得临床使用。