香菇多糖辅助治疗非小细胞肺癌对患者免疫功能的影响

吕莉 邓明辉 郭立仪

肺癌是发病率最高的恶性肿瘤之一，我国是人口大国，肺癌的发病率在全球靠前，据世界卫生组织（WHO）预测，每年我国新发肺癌患者在一万人以上[1-3]，所以肺癌治疗的研究一直是临床的热点。肺癌根据细胞学分类分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）两种，其中前者约占肺癌的80%以上，是主要的类型[4-5]。化疗是NSCLC治疗的主要方法之一，目前临床常用的化疗药物的主要作用是细胞毒性，但有杀灭肿瘤细胞的同时会损伤正常细胞，特别是对免疫系统造成损伤，影响细胞免疫。肿瘤细胞的特点是生长无限制性、侵袭性、异质性、转移性及浸润性等，恶性肿瘤的发生、进展和转移与免疫缺陷和免疫抑制有关[6]。如果在化疗的同时对患者的免疫功能进行调节，可能对肿瘤的控制有利。香菇多糖（lentinan，LNT）是从香菇食用菌中提纯的β-1，3-葡聚糖，具有生物反应调节作用[7]。本研究采用香菇多糖注射液联合化疗治疗NSCLC，对疗效及治疗前、后免疫功能指标进行评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2017年12月—2019年12月的90例非小细胞肺癌作为研究对象，采用隐匿数字随机法分为两组，对照组45例，年龄36～75岁；研究组45例，年龄35～77岁；两组年龄、karnofsky（KPS）评分、性别、临床分期、肿瘤类型构成差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 纳入及排除标准

本研究经院医学伦理委员会批准。纳入标准：（1）经影像学、细胞学、病理学等检查确诊为NSCLC，失去手术切除机会者；（2）年龄＞18周岁，KPS评分＞60分，预计生存期＞3个月，影像学检查有可测量或可评估的肿瘤病灶；（3）知情同意研究方法，签署知情同意书；排除标准：（1）血常规、心、肝、肾功能异常者；（2）有化疗禁忌证，或对香菇多糖过敏者；（3）近期接受过其他抗肿瘤治疗者。

1.3 方法

对照组45例患者采用GP方案，即1 000 mg/m2吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20030104，规格0.2 g/瓶）+250 mL生理盐水，第1、8 d静脉滴注30 min；75 mg/m2顺铂注射液（江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20040813，规格30 mg/瓶）分3天（第1、2、3 d）静脉滴注，21 d 为1个化疗周期。每次化疗前均给予预防性处理，包括胃复安预防消化道不良反应，盐酸格拉司琼止吐及地塞米松减轻毒副反应等。研究组45例患者在此基础上联合香菇多糖注射液（江苏康缘药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20067183，规格1 mg/瓶）治疗，用法为1 mg/次，1次/d，连用2周。治疗2个周期后评价疗效。

1.4 观察指标

（1）免疫功能：治疗前、2个化疗周期结束采集空腹外周静脉血，经乙二胺四乙酸行抗凝处理，采用流式细胞仪检测外周血CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞构成百分比，计算CD4+/CD8+比值；（2）近期疗效：采用WHO实体瘤疗效评价标准（RECIST）[8]。完全缓解（complete response，CR）：病灶消失；部分缓解（partial response，PR）：病灶较基线缩小＞30%；稳定（stable disease，SD）：病灶较基线缩小0～30%，或增加＜20%；进展（PD）：病灶较基线增加＞20%，或新病灶出现。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/总病例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总病例数 ×100%；（3）远期疗效及生存质量：记录两组无进展生存时间（progression free survival time，PFS）、总生存时间（total survival time，OS）；治疗前、疗程结束后评价两组KPS评分，分值越高生存质量越好。

1.5 统计学方法

应用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，KPS评分、CD3+、CD4+等以（±s）表示，采用t检验，ORR、DCR等采用χ2检验，采用（n，%）表示，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

研究组ORR、DCR分别为66.67%、88.89%，高于对照组的44.44%、77.78%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[例（%）]

2.2 远期疗效

两组治疗前KPS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。疗程结束后KPS评分较治疗前有提高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。研究组疗程结束后KPS评分高于对照组，中位PFS、中位OS长于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组无进展生存时间、总生存时间及化疗前后KPS评分 （±s）

表3 两组无进展生存时间、总生存时间及化疗前后KPS评分 （±s）

注：和治疗前比较，*表示P＜0.05

组别 中位PFS（月） 中位OS（月） KPS评分（分）治疗前 疗程结束后对照组（n=45） 3.42±0.83 8.95±1.92 70.53±13.16 75.36±13.70*研究组（n=45） 5.51±1.16 10.26±2.25 69.24±12.97 81.49±15.19*t值 9.829 2.971 0.468 2.010 P值 ＜ 0.001 0.004 0.641 0.047

2.3 两组免疫功能相关指标比较

两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞构成、CD4+/CD8+比值差异无统计学意义（P＞0.05）。疗程结束后对照组CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞构成、CD4+/CD8+比值均较治疗前降低，研究组CD8+、NK细胞构成较治疗前降低，CD4+/CD8+比值较治疗前升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。疗程结束后研究组CD3+、CD4+、NK细胞构成、CD4+/CD8+比值均高于对照组，CD8+低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

表4 两组外周血淋巴细胞亚群数量比较 （±s）

表4 两组外周血淋巴细胞亚群数量比较 （±s）

注：和治疗前比较，*P＜0.05。和对照组比较，▲P＜0.05

+++++组别 时间 CD3（%） CD4（%） CD8（%） CD4/CD8 NK细胞（%）对照组（n=45） 治疗前 64.26±10.81 36.01±6.27 25.86±4.25 1.39±0.24 23.94±5.10疗程结束后 60.33±10.27* 30.95±4.99* 23.67±4.03* 1.31±0.21 18.86±3.97*t值 - 1.768 4.236 2.508 1.683 5.273 P值 - 0.008 ＜ 0.001 0.014 0.096 ＜ 0.001研究组（n=45） 治疗前 64.57±11.46 35.82±5.70 25.37±3.97 1.39±0.25 24.02±4.73疗程结束后 63.08±10.85 36.04±5.96▲ 22.80±3.51* 1.58±0.29*▲ 20.98±4.20*t值 - 0.633 0.179 3.253 3.329 3.224 P值 - 0.528 0.858 0.002 0.001 0.002组间治疗前t，P值 - 0.132，0.895 0.150，0.881 0.565，0.573 0.000，1.000 0.077，0.939组间治疗后t，P值 - 1.235，0.220 4.393，＜ 0.001 1.092，0.278 5.059，＜ 0.001 2.461，0.016

3 讨论

肺癌是病死率最高的恶性肿瘤之一[9-10]，由于早期症状不明显，大部分患者确诊时已是中晚期，对于失去手术机会的患者，药物化疗是唯一的选择。随着生物医学研究的进展，新的化疗药物不断问世，NSCLC的化疗虽有多种方案可供选择，但临床观察发现，NSCLC对各种化疗药物的敏感性较低，以铂类为基础GP方案为NSCLC的一线化疗方案，使用一段时间后，易出现耐药性，患者OS仅为6～10个月[11-14]。本研究中对照组患者中位OS为（8.95±1.92）月，与相关报道相符。但二线化疗方案的整体效果也不理想，所以急需寻找更有效的治疗方法延长患者的生存期，提高生活质量。

研究显示，恶性肿瘤的发生、进展和转移与免疫缺陷和免疫抑制有关[15]。同时化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时会损伤正常细胞，对免疫系统造成损伤，影响细胞免疫。因此，理论上讲，提高机体的免疫功能可提高化疗的疗效。LNT是日本千原吴郎于上世纪六十年代首次从香菇中提取分离的一种多糖[16]，LNT的成分包括甘露糖甘肤、氨基酸及各种糖分等。近年来动物与临床研究均证实，LNT的特殊生理活性具有增强机体免疫功能和抗肿瘤活性[17]。本研究应用LNT注射液联合GP常规化疗治疗了41例NSCLC患者，结果显示，研究组ORR、DCR分别为66.67%、88.89%，高于对照组的44.44%、77.78%，差异具有统计学意义。疗程结束后研究组KPS评分高于对照组，中位PFS、中位OS长于对照组，差异具有统计学意义。说明LNT注射液联合GP常规化疗可提高NSCLC患者化疗效果，延长生存期，提高生活质量。

LNT注射液无细胞毒性，是T淋巴细胞群的特异免疫佐剂[18]。本研究结果显示，两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞构成、CD4+/CD8+比值差异无统计学意义。疗程结束后对照组CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞构成、CD4+/CD8+比值均较治疗前降低，说明化疗会对免疫系统造成不同程度的损伤。而研究组仅CD8+、NK细胞构成较治疗前降低，CD4+/CD8+比值较治疗前升高，差异具有统计学意义。疗程结束后研究组CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞构成、CD4+/CD8+比值均高于对照组，差异具有统计学意义。说明LNT注射液可在一定程度上保护患者的免疫功能。LNT注射液提高化疗效果，延长生存期的机制可能如下：首先LNT可促进免疫细胞增殖、成熟和分化，改善机体对刺激性抗原的免疫调节能力，并激活NK细胞、活化巨噬细胞的细胞毒作用，达到间接杀伤肿瘤细胞的作用。其次，LNT可增强机体免疫力，并增强化疗药物的敏感性。再次，病理研究证实，LNT可降低肿瘤血管通透性，在一定程度上抑制肿瘤血管生成，从而阻止了NSCLC患者化疗后癌细胞的过快转换和增殖[19-20]。

综上所述，香菇多糖注射液联合化疗可提高非小细胞肺癌的疗效，并可在一定程度上保护患者的免疫功能。