经二环[1.1.0]丁基硼酸络合物的钯催化环丁烷衍生物合成反应的机理*

张瑞雪，蒋原野

(曲阜师范大学化学与化工学院，273165，山东省曲阜市)

0 引 言

环丁烷衍生物是一类有广泛用途的化合物.它们可以作为扩环和开环反应的合成原料而被用以构建碳环、碳杂环和链烃类化合物[1].同时，许多具有生理活性的天然产物，如Hippolachnin A[2]、paeoniflorin[3]中都含有环丁烷骨架结构.此外，一些环丁烷衍生物还被发现是潜在治疗药物[4].通过光照或光催化的[2+2]环加成反应可以构建环丁烷[5,6]，但高非对映体选择性地合成1,1,3-三取代环丁烷衍生物的方法依然十分有限.最近，Aggarwal课题组报道了钯催化叔丁基锂试剂和二环[1.1.0]丁基亚砜试剂，环己基频哪醇硼酯，三氟甲磺酸酯反应合成1,1,3-三取代环丁烷衍生物[7](图1).在产物优势构型中，C-R1键和C-R2键处于顺式位置，主要的非对映体产物比例普遍高于98∶2.随后，该课题组利用二环[1.1.0]丁基硼酸络合物直接与醛、酮、醇、酚等多种活泼亲电/核试剂直接反应合成环丁基硼酯[8,9].

对于该反应的机理，Aggarwal等人提出锂试剂，亚砜试剂和硼酯首先形成二环[1.1.0]丁基频哪醇硼酸络合物D(下页图2).另一方面，零价钯络合物A催化三氟甲磺酸酯B发生氧化加成得到二价钯络合物C，再和D发生碳碳键的碳钯化形成中间体E，最后经历还原消除得到产物F.尽管该过程看起来可行，但仍有很多问题，如二环[1.1.0]丁基钯碳化过程是如何发生的、反应的立体选择性是如何确定的、什么因素可以影响立体选择性等都没有得到解决.解决这些问题对继续提高反应选择性以及逆转已有选择性合成其它类型非对映异构体将产生指导意义.为此，本文利用密度泛函理论方法对该反应进行研究，阐明了完整的反应机理，发现了反应的立体选择性决定步以及改变已报道的非对映体选择性的潜在方法.

图1 钯催化经由二环[1.1.0]丁基硼酸络合物合成环丁烷衍生物

图2 Aggarwal等人提出的反应机理

1 计算方法

计算使用Gaussian09软件[10].结构优化采用B3LYP方法[11]，SMD溶剂模型[12]进行液相优化.由于Gaussian软件中没有2-甲基四氢呋喃的参数，使用与之相近的四氢呋喃作溶剂进行计算.结构优化中，Pd和Fe元素采用LanL2DZ赝势及对应价层轨道基组[13]和f极化函数(ζ(f)Pd= 1.472，ζ(f)Fe= 2.462)[14]，其它元素采用6-31G(d)基组.在相同计算水平下做热力学分析和IRC(Intrinsic Reaction Coordinates)分析以确定结构优化所得结构为能量极小值点或过渡态和获得热力学矫正能.对优化后的结构采用M06泛函[15]，SMD溶剂模型(四氢呋喃为溶剂)计算液相单点能(包含溶剂化能和电子能)，其中Pd和Fe元素采用SDD[16]赝势及对应价层轨道基组而其余元素采用6-311++G(d,p)基组.上述所有计算均添加关键词integral=ultrafine以改善默认的数值积分网格精度[17].此外，考虑到热力学矫正能计算时对应的状态是298.15 K,1 atm，对每一个物种的能量加上1.9 kcal/mol将对应的状态矫正为298.15 K,1 M[18].上述方法计算得到的吉布斯自由能矫正能加上液相单点能和1.9 kcal/mol得到各物种的液相吉布斯自由能，并用以后续机理讨论.

2 结果与讨论

2.1 二环[1.1.0]丁基频哪醇硼酸络合物的形成

如图3，原料二环[1.1.0]丁基亚砜a1的羰基氧作为路易斯酸首先和叔丁基锂试剂1进行配位得到络合物2，对应放能8 kcal/mol.接着叔丁基负离子作为强亲核试剂，经历过渡态TS1完成对S=O键的加成得到中间体3.加成这一步的能垒仅8.7 kcal/mol，但形成的中间体3并不稳定，这可能是由于叔丁基和二环[1.1.0]丁基的位阻过大导致的.正因如此，3极易经过TS2发生烷基消除得到热力学上更稳定的中间体4，计算显示对应能垒仅0.9 kcal/mol并伴随明显的放能(-31.1 kcal/mol).接着4中的Li可以和频哪醇硼酯a2中的O进行配位得到络合物5，使体系能量进一步降低2.5 kcal/mol.最后，5通过TS3完成转金属，使二环[1.1.0]丁基从Li转移到B上形成包含二环[1.1.0]丁基频哪醇硼酸络合物6.转金属的能垒也仅有8.4 kcal/mol.上述3步反应的能垒均不超过10 kcal/mol，符合中在-78 ℃条件下反应5 min即可完成二环[1.1.0]丁基频哪醇硼酸络合物的原位形成.

图3 二环[1.1.0]丁基频哪醇硼酸络合物形成的反应势能曲线(单位kcal/mol)

由于双齿膦配体dippf(dippf = 1,1′-bis(diisopropylphosphino)ferrocene)磷上两个异丙基位阻较大，Pd(0)催化剂前体Pd(dba)2(dba = dibenzylideneacetone)会脱去一分子的dba和接近等量的dippf进行配位形成平面三角型络合物7，作为后续反应的活性催化剂(图4).三氟甲磺酸苯酚酯a3与7发生配体交换得到络合物8.在8中，苯环的π键与Pd进行配位.可能是由于三氟甲磺酰氧基的强吸电子能力，使得PhOTf成为比dba更好的反馈π键受体，因而该配体交换过程在热力学上是有利的，对应放能6.0 kcal/mol.从8出发可以经过SN2型的氧化加成过渡态TS4形成Pd-Ph键并得到包含三氟甲磺酸根的T构型Pd(II)络合物9.解离的三氟甲磺酸根和Pd配位会形成更稳定的平面四方构型的络合物10，但10缺少必要的配位点进一步和硼试剂反应，并不是活性的中间体.相对的，三氟甲磺酸根可以和硼试剂的Li结合，将Pd上空出的配位点朝向二环[1.1.0]丁基桥头碳形成中间体11，作为后续碳碳键钯碳化反应的活性络合物.11经过TS5可以完成桥头碳之间的碳碳键断裂和Pd-C键的形成，并得到中间体12.在结构优化的计算方法下，TS5比11的电子能高2.2 kcal/mol，而TS5的液相自由能比11反而低5.8 kcal/mol，这种现象常见于量化计算中能垒很低的步骤[19].该步骤的低能垒源于二环[1.1.0]丁基的高张力，同时也反映在过渡态TS5结构上是一个前过渡态，其中所形成的Pd-C键长度高达3.13 Å(对比TS4中Pd-Ar键长度是2.02 Å).此外，二环[1.1.0]丁基结构类似蝴蝶型，两个桥头碳原子和桥头碳上的氢原子所形成的H1-C1-C2夹角为121°，使得该桥头碳氢键和C-B键处于顺式位置(上页图5).在TS5中，Pd和断裂的C-C键的反键轨道沿Pd-C键键轴方向重叠，导致12中Pd-C键更靠近环丁烷中的亚甲基.12如果直接经过TS6发生环己基的迁移则会得到C-Cy键和Pd-C键处于反式位置的中间体.12也可以先通过单键旋转异构化为13再经历TS7发生环己基迁移得到C-Cy键和C-Pd键处于顺式位置的中间体14.如图5所示，TS6中H1-H2键长为2.25 Å，说明环己基和二环[1.1.0]丁基中的亚甲基存在较明显的排斥作用.而在TS7中H1-H2键更长，为2.32 Å，而H3-H4键长已超过氢原子的范德华半径之和，说明TS7中的该类排斥作用更弱.因此，TS7比TS6的能量低9.3 kcal/mol，形成14在动力学上更有利.14最后经过TS8发生C-Ar键还原消除得到最终产物15.

图4 钯催化二环[1.1.0]丁基频哪醇硼酸络合物形成环丁烷衍生物的势能曲线(单位 kcal/mol)

图5 计算所得关键过渡态三维结构(为使图像简明仅显示关键氢原子，键长单位Å，键角单位°)

上述计算结果表明环己基迁移是不可逆步骤，也是反应的立体选择性决定步.计算预测的动力学优势迁移步骤所得到的产物构型和实验报道一致.接着我们尝试对反应底物结构进行调整，比较两种不同迁移过渡态的能量差值，以探索是否有办法逆转实验报道的选择性.如表1所示，sub1为反应机理研究所采取的底物结构组合.当使用位阻更小的硼试剂时(sub2)，两种迁移过渡态能量差值从9.3 kcal/mol缩小到8.5 kcal/mol，改变并不明显.使用位阻更小的迁移基团甲基替代环己基之后(sub3)，两种过渡态的能量差值有较大改变，缩小到6.8 kcal/mol，但仍不能逆转原有的选择性.最后，如果将频哪醇硼酯中的甲基替换为氢原子，并且在二环[1.1.0]丁基中的R2和R3由氢更改为位阻较大的CHEt2时，由于TS7-sub4中迁移基团和R2，R3的位阻大幅度升高从而使得TS6-sub4成为优势迁移过渡态，达到了翻转立体选择性的目的.通过以上控制计算研究，增大二环[1.1.0]丁基上2,4位取代基的位阻是一种实现合成不同立体构型环丁烷衍生物的潜在有效办法.

表1 烷基迁移立体选择性的构效关系研究

3 结 论

本文利用DFT方法对经由二环[1.1.0]丁基硼酸络合物的钯催化环丁烷衍生物合成反应进行了机理研究.计算结果发现二环[1.1.0]丁基中的C-C键钯碳化是分步过程，包括协同的C-C键断裂和Pd-C键形成以及烷基迁移这两步.其中烷基迁移是反应的立体选择性决定步，迁移基团和二环[1.1.0]丁基上的位阻是影响反应立体选择性的关键因素.减小硼酯或迁移基团的位阻对逆转反应的立体选择性的作用不明显.增大二环[1.1.0]丁基亚甲基上的位阻可以有效逆转反应的立体选择性.上述计算结果可以对后续研究过渡金属催化高张力二环化合物合成环丁烷衍生物的反应、特别是在反应立体选择性调控方面可以提供理论依据.