中医药改善类风湿关节炎骨破坏疗效的系统评价和Meta 分析

2021-08-24 04:30文建庭杜新雷
海南医学院学报 2021年16期
关键词:中英文异质性中医药

王 杰,刘 健,黄 旦,文建庭,王 馨,杜新雷

(安徽中医药大学第一附属医院,安徽合肥 230031)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)骨破坏是RA 病程中始终伴随的病理改变,会导致患者关节间隙变窄、软骨骨质破坏,最终造成RA 患者身体残疾,严重影响生活质量[1,2]。当下,由于RA 致病原因尚未完全弄清,无法彻底治愈,目前主要以糖皮质激素、非甾体抗炎药等缓解患者病情,减轻疼痛,改善关节变形等[3]。经大量临床治疗经验可以发现中医药在改善RA 骨破坏方面具有显著的效果,在中医传统理论指导下,四诊合参,辨证论治,标本同治,安全性较高[4]。但缺乏循证医学评价,故笔者搜索整理大量国内外中英文随机对照试验的文献,对纳入符合研究标准的文章进行系统评价和Meta 分析,分析RA 骨破坏以及免疫炎症在中医药干预下的具体指标变化。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

(1)研究对象:临床已确诊为RA 患者;(2)研究类型:中医药治疗RA 骨破坏的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT);(3)干预方法:对照组为西药干预,治疗组采取中药或在对照组条件上增加中药治疗;(4)结局指标:25-羟基维生素-D、Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PⅠNP)、胶原羧基末端肽(CTX)、细胞核因子κB 受体活化因子配(RANKL)、骨保护素(OPG)、细胞核因子κB 受体活化因子配/骨保护素(RANKL/OPG)、骨钙素(BGP)、骨密度(BMD)、骨碱性磷酸酶(BALP)。

1.2 排除标准 (1)治疗组含有中医外治疗法;(2)动物实验;(3)对照组疗法包含中医药治疗;(4)非中、英文文献;(5)全文无法获取或数据无法提取的文献;(6)综述、个案、理论文献;(7)妊娠期或哺乳期妇女;(8)RA 并发其他免疫系统疾病。

1.3 检索策略

检索PubMed、Embase、cochrane library 、Med-Line、万方数据库(WanFang Data)、中国知网数据库(CNKI)、中国生物医学检索(SinoMed)、维普全文数据库(VIP)等,检索从该数据库建立到2020 年2 月的中文、英文文献。

1.4 数据库检索词

英文数据库:“Chinese medicine,Rheumatoid arthritis,Bone destruction,Bone metabolism,Bone erosion,herb,capsule,decoction,RCT,Randomized controlled”等。中文数据库:“类风湿关节炎,类风湿性关节炎”;“骨侵蚀,骨破坏,骨代谢”;“中医,中药,汤,丸,散,方,法,膏,颗粒,胶囊”等;“RCT,随机,随机对照”等。检索式A:((主题类风湿关节炎或者题名=类风湿关节炎或者v_subject=中英文扩展(类风湿关节炎,中英文对照)或者title=中英文扩展(类风湿关节炎,中英文对照))或者(主题=类风湿性关节炎或者题名=类风湿性关节炎或者v_subject=中英文扩展(类风湿性关节炎,中英文对照)或者title=中英文扩展(类风湿性关节炎,中英文对照)))并且(((摘要=骨破坏 或者abstract_en 中英文扩展(骨破坏,中英文对照)或者(摘要=骨代谢 或者abstract_en=中英文扩展(骨代谢,中英文对照)))或者(摘要=骨侵蚀或者abstract_en=中英文扩展(骨侵蚀,中英文对照)))并且((((((摘要=中医 或者abstract_en=中英文扩展(中医,中英文对照))或者(摘要=中药 或者abstracten=中英文扩展(中药,中英文对照)))或者((摘要=方 或者abstract_en=中英文扩展(方,中英文对照)或者(摘要=法 或者abstract_en=中英文扩展(法,中英文对照))))或者((摘要=汤 或者abstract_en=中英文扩展(汤,中英文对照))或者(摘要=散 或者abstract_en=中英文扩展(散,中英文对照))))或者((摘要=丸 或者abstract_en=中英文扩展(丸,中英文对照))或者(摘要=膏 或者abstract_en=中英文扩展(膏,中英文对照))))或者((摘要=颗粒 或者abstract_en=中英文扩展(颗粒,中英文对照))或者(摘要=胶囊 或者abstract_en=中英文扩展(胶囊,中英文对照))))并且(((摘要=随机对照 或者abstract_en=中英文扩展(随机对照,中英文对照))或者(摘要=随机 或者abstract_en=中英文扩展(随机,中英文对照)))或者(摘要=中英文扩展(CT 中英文对照)或者abstract_en=RCT))(模糊匹配)。

1.5 资料提取与筛选

编辑Excel 软件建立信息提取表,由两名研究人员独立审查文献的题名、摘要,排除非纳入标准的文献,再进一步审查作者、出处、干预措施以及结局指标等。当两人在交叉核对文献遇到意见不一致时,可选择让第三人决定。

1.6 偏倚风险评价结果

两位研究人员依据公认的Cochrane 手册5.1.0推荐的RCT 偏倚风险评估工具独立分析,再交叉核对结果,包括(1)Random sequence generation(selection bias);(2)Allocation concealment(selection bias);(3)Blinding of participants and personnel(performance bias);(4)Blinding of outcome assessment(detection bias);(5)Incomplete outcome data(attrition bias);(6)Selective reporting(reporting bias);(7)Other bias。

1.7 统计学处理

笔者使用RevMan 5.3 分析纳入的指标,对各RCT 结局指标的异质性分析:P>0.1 表示研究间无统计学异质性,反之则存在异质性;当I²>50 则存在异质性,反之无异质性。若无异质性,则采用固定效应模型;若存在异质性,则采用随机效应模型。结局指标均为计量资料,若各RCT 结局指标测量方法与单位相同则采用均数差(MD),若指标测量方法不同则采用标准化均数差(SMD)。各效应量采用95%可信区间(CI),检验水准为α=0.05。当该指标文献数大于或等于10 篇时,做漏斗图分析是否有发表发表偏倚的存在。

2 结果

2.1 文献筛选

初检中文英文文献共获得628 篇,经两人(王杰、黄旦)审查,最终纳入14 个RTC[5-18],包括1 291例患者。文献筛选流程及结果,见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 纳入文献的基本特征

纳入文献的基本特征,见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 纳入文献质量评价

14 个研究均为RCT 研究,其中13 个试验在序列产生过程中提及使用随机法;所有结局数据被恰当处理;14 例研究均未说明是否使用盲法;无选择性结局报告;无其他偏倚。见图2、3。

图2 纳入文献质量评价(1)Fig 2 Quality Evaluation of included literature(1)

图3 纳入文献质量评价(2)Fig 3 Quality evaluation of included literature(2)

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 两 组25-羟 基 维 生 素-D 评 价 5 篇 文献[5,9,14,16,18]报 道 了25-羟 基 维 生 素-D 结 果,治 疗 组327 例,对照组325 例,共652 例患者。有明显异质性(P<0.000 01,I2=95%),故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏患者25-羟基维生素-D 上优于优于对照组,差异有统计学意义[SMD=1.53,95%CI=(0.66,2.40),P<0.01]。见图4。

图4 两组25-羟基维生素-D 评价Fig 4 Evaluation of 25-hydroxyvitamin-D in the two groups

2.4.3 两组患者骨代谢标志物评价 5 篇文献[5,6,10,11-13]报 道 了BGP 结 果,治 疗 组195 例,对 照 组195 例,共290 例患者。有明显异质性(P<0.000 01,I2=99%),故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏BGP 上优于对照组,差异有统计学意义[SMD=13.46,95%CI=(9.49,17.43),P<0.000 01]。见图5。

图5 两组BGP 评价Fig 5 BGP evaluation of patients in the two groups

5 篇 文 献[9-13]报 道 了P ⅠNP 结 果,治 疗 组163例,对照组162 例,共325 例患者。有明显异质性(P<0.000 01,I2=99%),故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏PⅠNP 上与对照组无差异,差异有统计学意义[SMD=-1.83,95%CI=(-5.89,2.23),P>0.05]。见图6。

图6 两组PⅠNP 评价Fig 6 PⅠNP evaluation of patients in the two groups

4 篇 文 献[6,7,10,16]报 道 了BALP 结 果,治 疗 组182例,对照组182 例,共364 例患者。有明显异质性(P<0.000 01,I2=98%),故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏BALP 上优于优于对照组,差异有统计学意义[SMD=-7.02,95%CI=(-10.70,-3.34),P<0.01]。见图7。

图7 两组BALP 评价Fig 7 BALP evaluation of patients in the two groups

5 篇 文 献[6,9,12-14]报 道 了CTX 结 果,治 疗 组272例,对照组271 例,共543 例患者。有明显异质性(P<0.000 01,I2=99%),故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏CTX 上与对照组无差异,差异有统计学意义[SMD=-0.99,95%CI=(-3.77,1.80),P>0.05]。见图8。

图8 两组CTX 评价Fig 8 CTX evaluation of patients in the two groups

5 篇文献[8,11,13,15,17]报道了RANKL 结果,治疗组188 例,对照组187 例,共375 例患者。有明显异质性(P<0.000 01,I2=96%),故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏RANKL 上优于优于对照组,差异有统计学意义[SMD=-1.30,95%CI=(-2.57,-0.04),P<0.05]。见图9。

图9 两组RANKL 评价Fig 9 RANKL evaluation of patients in the two groups

5 篇文献[8,11,13,15,17]报道了OPG 结果,治疗组188例,对照组187 例,共375 例患者。有明显异质性(P<0.01,I2=83%),故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏OPG 上优于对照组,差异有统计学意义[SMD=1.04,95%CI=(0.50,1.59),P<0.01]。见图10。

图10 两组OPG 评价Fig 10 OPG evaluation of patients in the two groups

2 篇 文 献[8,15]报 道 了RANKL/OPG 结 果,治 疗组103 例,对照组103 例,共206 例患者。无异质性(P>0.1,I2=0%),故采用固定效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏RANKL/OPG 上与对照组无差异,差异有统计学意义[MD=-0.15,95%CI=(-0.35,-0.05),P>0.05]。见图11。

图11 两组RANKL/OPG 评价Fig 11 RANKL/OPG evaluation of patients in the two groups

4 篇 文 献[7,11,13,18]报 道 了BMD 结 果,治 疗 组125例,对照组124 例,共249 例患者。有明显异质性(P<0.000 01,I2=98%),故采用随机效应模型分析。中医药在改善RA 骨破坏BMD 上优于对照组,差异有统计学意义[SMD=4.72,95%CI=(1.59,7.85),P<0.05]。见图12。

图12 两组BMD 评价Fig 12 BMD evaluation of patients in the two groups

3 讨论

古籍中“骨痹”“顽痹”等其中的“骨蚀”即是RA骨破坏的临床特征[19],部分患者在早期就会出现骨破坏症状,刘健教授[20]依据多年丰富的临床经验,提出“从脾论治”理念,从多层次、多靶点减轻RA 免疫炎症反应,调节骨代谢平衡。本文选取的骨破坏疗效指标中,是两位研究人员(王杰、黄旦)在查阅大量文献,参考众多研究者采取的结局指标所归纳总结出来的。大量研究证据表明炎症指标ESR、CRP 在RA 骨破坏进展中处于重要地位;25-羟基维生素-D 可以促进钙盐沉积、骨钙循环;P ⅠNP、BGP、BALP 为骨代谢中骨形成标志物,促进成骨细胞活动;CTX 能够促进破骨细胞活动,为首选骨吸收标志物;RANKL/RANK/OPG 系统是维持骨代谢平衡的调节信号因子;BMD 为直接观测骨质状况的指标。

本研究也由有不足之处。第一,目前关于中医药治疗RA 骨破坏的研究仍然处于起步阶段,高水平高质量的临床试验较少,大部分试验存在研究时间短、结局指标不完善、仍在观察关节症状的改善等问题。第二,由于各RCT 研究方案、干预措施、测量方法等不同造成纳入的部分结局指标存在异质性,没有进一步分析,对评价结果可能存在一定的影响。第三,灰色文献、增刊等文献的缺失可能对结论也有一部分影响。

综上所述,通过本次系统评价和Meta 分析得出,RA 骨破坏、炎症反应在中医药的干预下,有着明显的改善,且效果优于对照组中使用的甲氨蝶呤和来氟米特等常规西药疗法。下一步将从数据挖掘、影像学、高水平RCT 等方面进一步分析中医药对RA 骨破坏及免疫炎症的疗效。

作者贡献度说明:

刘健:对本文进行顶层设计,文章思路的拟定等,并对实验室指标的选取以及文章最后初稿形成进行把关;王杰:国内外数据库的使用、查询相关文献,撰写文章,查阅相关资料;黄旦:提供国内外文献查询的途径与方法,并对检索策略进行把关,与王杰初检所有中英文文献;王馨、杜新雷:负责辅助整理初检文献,整理导出的图表格式。

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