孕11～13+6周胎儿心胸比例增大对不良妊娠结局的预测价值

潘云祥，王会敏，安思微，刘艳芳，何 薇，王丽敏，尚 宁

（广东省妇幼保健院1.超声诊断科，2.医学遗传中心，广东 广州 511400）

胎儿心脏结构观察是产前超声检查的重点内容之一，无论是在中晚孕期还是早孕期。心脏位置、心轴、心脏结构的观察备受重视［1］，然而，极少有指南强调观察心胸比［2］。心胸比（cardio thoracic ratio，CTR）可反映胎儿心脏、肺脏及胸廓的发育情况。胎儿期许多疾病均会累及心脏，如严重贫血、先天性心脏病、血管畸形、胸腔内占位性病变、胸外结构畸形、肿瘤等，在疾病早期即可出现心脏增大或心功能改变［3］。在不合并胸廓发育异常时，胎儿CTR 增大提示心脏的增大，可以直接反映心脏功能减退或心脏负荷增大。早孕期测量胎儿CTR 是可行的，主要被应用在重型α 地中海贫血（巴氏水肿胎）的预测中。胎儿存在染色体或基因异常、遗传性疾病或严重结构畸形等问题时，也可能存在CTR的增大［4，5］。本研究拟探讨孕11～13+6周胎儿CTR增大对胎儿不良妊娠结局的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015 年4 月～2021 年1 月在广东省妇幼保健院进行孕11～13+6周超声检查的120 501例胎儿中发现CTR 增大的86 例胎儿。其中双胎儿2 例，单胎84 例。胎儿头臀长（crown-rump length，CRL）48～80 mm，平均（72.4±7.8）mm，孕妇年龄20～44 岁，平均年龄（29.8±5.4）岁。依据胎儿超声检查有无发现结构畸形分为：无结构畸形组（46例）、结构畸形组（40 例）。所有孕妇获得告知并签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

采用美国GE 公司Voluson E10、E8、E6、三星WS80A 等彩色多普勒超声诊断仪，探头频率4～8 MHz（三维容积探头）、频率2～6 MHz（二维凸阵探头）。超声检查由接受过系统产前超声诊断技术培训、具有至少5 年以上妇产科超声工作经验、独立完成200 例以上孕11～13+6周产前超声检查的医师完成。超声检查前，检查医师均不知道胎儿的染色体或基因结果。

超声检查方法：超声图像要求清晰；测量时将感兴趣区图像放大至占屏幕3/4 以上，测量起止点准确，所有测量重复3 次取平均值；所有图像存储于超声仪器硬盘或PACS 工作站，剔除测量不合要求的病例。（1）经腹测量胎儿CRL 估算孕周：在胎儿自然姿势下（不能过曲，亦不能过伸），获得标准正中矢状切面，显示鼻骨和外生殖器，测量颅顶部到臀底部的最大距离。（2）颈项透明层厚度（NT）测量：胎儿自然屈曲状态下，局部放大头部至上胸部图像，于正中矢状切面测量颈项透明层最厚处（图1A、C）。（3）胎儿CTR 测量：横切胎儿胸部获取四腔心切面，放大图像使胸部占据整个屏幕，于舒张末期、经房室瓣处测量心脏横径（从左心室外侧缘到右心室外侧缘的距离），相同切面测量胸部横径（从肋骨外缘到肋骨外缘的距离），CTR＝心脏横径/胸部横径（图1B、D）。以CTR≥0.5 为心胸比增大的判定标准［6-8］。（4）胎儿结构畸形筛查：按照《中国产科超声检查指南》（2019 版）进行胎儿结构筛查。主要包括无脑儿、露脑畸形、脑膨出、无叶全前脑、胸腹壁缺损、内脏外翻、单腔心及其他严重心脏结构畸形、肢体缺失、淋巴管水囊瘤等严重畸形的筛查［2］。

图1 两例重型α 地中海贫血胎儿的超声声像Fig 1 Ultrasound images of two fetuses with homozygous α0-thalassemia

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS21.0 统计软件进行分析处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，无结构畸形组与结构畸形组CTR、NT 的组间比较采用t检验，采用受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析CTR、NT 值对染色体异常的诊断效能，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 CTR 增大胎儿的超声发现

86 例CTR 增大的胎儿，单纯表现为CTR 增大37 例，合并NT 增厚44 例，合并结构畸形40 例，最常见的结构畸形为：皮肤水肿、心脏异常、淋巴管水囊瘤，见表1。结构畸形组的CTR、NT 值明显大于无结构畸形组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表1 86 例胎儿超声检查情况及染色体或基因检测结果Tab 1 Ultrasound examination of 86 cases of fetuses and the results of chromosome or genetic testing

表2 结构畸形组与无结构畸形组之间各指标的比较（mm，±s）Tab 2 Comparison between the structural malformation group and the non-structural malformation group（mm，±s）

表2 结构畸形组与无结构畸形组之间各指标的比较（mm，±s）Tab 2 Comparison between the structural malformation group and the non-structural malformation group（mm，±s）

组别n 年龄（岁）CTR NT（mm）结构畸形组无结构畸形组40 46 t P 30.7±6.3 28.9±4.3 1.61 0.11 CRL（mm）62.4±7.9 62.4±7.8 0.02 0.99 0.58±0.07 0.54±0.03 3.80＜0.01 5.3±2.9 2.1±1.0 6.84＜0.01

2.2 CTR 增大胎儿的染色体或基因检测结果

60 例胎儿接受了绒毛穿刺活检，结果发现巴氏水肿胎47 例、染色体异常10 例，3 例染色体检查未发现异常。这60 例胎儿中单纯表现为CTR 增大的胎儿35 例，最终均被证实为巴氏水肿胎，见图1；CTR 增大合并结构异常的16 例胎儿（含同时存在NT 增厚的15 例），10 例被证实为染色体异常。其余26 例未进行染色体或基因检测，无法进行分析。

CTR 增大的最主要原因是地中海贫血，占78.3%（47/60），其次为染色体异常，占16.7%（10/60），染色体异常主要为三倍体、微缺失或微重复、单倍体。见表3 及图2、3。

图2 1 例22q11.21 微缺失综合征胎儿的超声声像Fig 2 Ultrasound images of a fetus with 22q11.21 microdeletion syndrome

表3 16例CTR增大合并结构异常的胎儿的超声特征及染色体结果Tab 3 Ultrasound characteristics and chromosomal results of 16 fetuses with enlarged CTR and structural abnormalities

根据ROC 曲线，CTR、NT 预测染色体异常的曲线下面积分别是：0.691、0.954，诊断界值分别是：0.57、3.6 mm。敏感性分别为60.0%、100%，特异性分别约：79.6%、85.7%。见图4。

图4 CTR、NT 预测染色体异常的ROC 曲线Fig 4 The ROC curve of CTR and NT predicting chromosomal abnormalities

2.3 CTR 增大胎儿的妊娠结局

86 例胎儿均存在染色体或基因异常、遗传性疾病或严重结构畸形等严重问题，5 例胎死宫内，其余81 例均被引产。CTR 增大预测不良妊娠结局的敏感性为100.0%。见表4。

表4 5 例胎死宫内的胎儿的超声特征Tab 4 Ultrasound characteristics of fetuses in 5 cases of fetal death

3 讨论

胎儿CTR 更多在中晚孕期被关注，因为四腔心切面是产前超声检查的基础切面，在中晚期孕期心脏增大更容易被发现，同时，CTR 增大与胎儿重度贫血、水肿、心功能不全等相关，这些疾病的心脏改变多在中晚孕期表现得更明显。在早孕期，CTR 更多被用于重型α 地中海贫血的预测中，目前少有关于CTR 预测妊娠结局的报道［5］。

3.1 早孕期胎儿心胸横径比增大的评价

邓许洁等［9］对522 例早孕期胎儿的CTR 正常参考值范围的研究中发现，CTR 与CRL 无显著相关性，CTR 的参考值范围为0.34（0.33～0.34）。该研究表明，CTR 在早孕期是一个相对稳定的值，与CRL 相关性不大，方便临床应用。对于CTR 增大的诊断界值，大致集中于0.48～0.50 之间。有研究表明CTR＞0.48 对于预测重型α 地中海贫血有较高的敏感性、特异性［10，11］。有研究认为CTR≥0. 50 对于预测重型地贫有较高的价值。CTR 增大表示胎儿有可能异常，有必要对CTR≥0.50 的胎儿进一步侵入性诊断［6-8］。有研究表明，当发现胎儿心脏增大时需要对胎儿DNA 进行有创性产前诊断以确认或排除诊断［7，10］。近期对于中孕期的一项研究表明，胎儿心脏周长（HC）Z-评分、面积（HA）Z-评分是安全、有效预测重型α 地中海贫血的超声新指标，尤其HA Z-评分预测效能明显高于传统CTR，可在产前提高重型α 地中海贫血胎儿的检出率，减少侵入性检查［12］。虽然学者们的观点不完全一致，但也是相对比较集中的。此外，由于早孕期胎儿心脏较小，测量过程中的误差可能较大，只有借助高分辨力的仪器、清晰的图像、规范的测量才能尽可能减少测量偏差或误差。因而，本研究采用CTR≥0.50 为胎儿CTR 增大的标准。

3.2 早孕期胎儿CTR 增大的主要原因

关于引起胎儿CTR 增大的病因，关注最多的是重型α 地中海贫血，其次是心脏畸形、颈部淋巴管水囊瘤、非整倍体等。李圆圆等［5］对12 ～34 周371 例CTR 增大胎儿的研究发现，心脏增大的主要原因是贫血，其次是胎儿心脏异常。染色体异常导致胎儿心脏增大的发生机制尚不明确，贫血胎儿更容易出现水肿超声表现。心脏增大胎儿的妊娠结局因病因不同而不同。巴氏水肿胎、心脏畸形、其他畸形及染色体异常预后较差。宫内感染及不明原因导致CTR 增大预后相对较好。目前尚未发现专注于早孕期CTR 增大对于预测妊娠结局价值的研究。本研究发现，早孕期发现CTR 增大的86 例胎儿均存在染色体或基因异常、遗传性疾病或严重结构畸形等严重问题，所有胎儿伴有不良妊娠结局。可能的原因是，不论具体的病因如何，胎儿越早出现心脏的增大，提示心脏功能越早出现问题，胎儿潜在的异常越严重、妊娠过程中出现胎死宫内的风险越大。分析具体的病因，排在首位的原因依然是重型α 地中海贫血，这与李圆圆等［5］对于中孕期的CTR研究基本相符。其次是严重结构畸形、染色体或基因异常。

3.3 早孕期胎儿CTR 增大预测不良妊娠结局的价值

在当前早孕期产前超声检查中，NT 测量为主的非整倍体风险评估、主要结构严重畸形筛查是两个重点。NT 值异常与胎儿染色体异常、重型α 地中海贫血、心脏畸形等相关，并且随着NT 值增厚，胎儿染色体异常、结构异常和心脏畸形的发生率升高［13，14］。本 研 究 中86 例CTR 增 大 的 胎 儿，有44 例（44/86，51.2%）NT 值增厚，其余NT 值正常范围，结果显示以NT≥3.6 mm 预测胎儿染色体异常的AUC 达到0.954（敏感性100%，特异性85.7%），而以CTR≥0.57 预测染色体异常的AUC 为0.691（敏感性为60.0%，特异性79.6%）。说明CTR 增大预测染色体异常的价值并不比NT 高。有研究表明，胎儿染色体异常、重型α 地中海贫血、心脏畸形等都可能导致CTR 增大［5］。说明即使NT 值在正常范围内，也应该关注CTR。本组病例中，86 例胎儿均存在染色体或基因异常、遗传性疾病或结构畸形等严重问题，CTR 增大预测不良妊娠结局的敏感性为100%。由此可见，CTR 有望成为早孕期预测不良妊娠结局的独立指标，有望与NT 测量为主的非整倍体风险评估、主要结构严重畸形筛查共同构成早孕期产前超声检查的重点。

3.4 本研究的局限性及下一步的研究方向

本组病例中，重型α 地中海贫血、胎儿严重畸形的比例较大，考虑与本研究的人群主要是我国南方地中海贫血高发地区、本院作为广东省出生缺陷综合干预中心、广东省地中海贫血诊断中心接受大量转诊病例、我科比较重视早孕期结构畸形筛查等原因有关。因而，本研究结果与其他地区的研究结果可能存在一定差异。此外，本研究是回顾性研究，由于参与检查的医生较多、不同医生对胎儿CTR 的关注度不一致，在没有夫妻双方α 地中海贫血、胎儿结构异常等高危因素的前提下，不排除忽略了一些CTR 增大的病例。因此，本研究的结果，需要更加严格的前瞻性研究来进一步验证。

综上所述，孕11～13+6周胎儿CTR 增大预示胎儿可能存在严重问题、临床预后不良。早孕期产前超声检查应当在结构筛查、NT 测量之外重视CTR的准确评估，构建NT 和CTR 测量及严重结构畸形筛查三位一体的产前超声检查模式，尽早发现胎儿存在的严重问题，为胎儿妊娠结局的预测提供参考，为临床采取适宜的处置措施提供依据。

作者贡献度说明：

潘云祥：课题设计、数据整理分析、论文写作，并参与超声检查；王会敏：资料收集和统计分析；安思微、刘艳芳：资料收集和超声检查；何薇：提供产前诊断支持；王丽敏、尚宁：技术指导、超声检查、疑难病例会诊。