阿米卡星辅助头孢哌酮纳舒巴坦纳治疗CRAB医院获得性肺炎的临床观察

周晨霞，陶赟，张碧波，许瑶莲，钱健

1常熟市第二人民医院药学部，江苏常熟215500；2常熟市第二人民医院重症医学科

医院获得性肺炎（HAP）是指患者住院期间未接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期，住院48 h后新发生的肺炎［1］。据报道，我国HAP的发病率为1.4%，全因死亡率为22.3%［2］。鲍曼不动杆菌是HAP的常见病原菌之一，占16.2%～35.8%［1］。鲍曼不动杆菌属于氧化酶阴性的非发酵革兰阴性杆菌，营养需求极低，菌体生命力顽强。近年随着碳青霉烯类和三四代头孢类抗生素广泛使用，导致鲍曼不动杆菌的耐药率不断升高，以耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）最为常见，其在血、尿、痰等标本中的分离率为60%～70%［1］。阿米卡星属于半合成氨基糖苷类抗生素，主要适用于革兰阴性杆菌和耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染。有研究报道，头孢哌酮纳舒巴坦纳联合阿米卡星对CRAB感染治疗效果较好［3］。但阿米卡星静脉给药易引起肾毒性，而雾化吸入具有起效快、局部药物浓度高、不良反应少等优点。本研究观察了阿米卡星雾化吸入辅助头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗CRAB所致HAP的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年8月—2020年8月在常熟市第二人民医院住院且由CRAB所致的HAP患者76例。所有患者符合《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》［1］中的诊断标准。纳入标准：①符合HAP诊断标准；②细菌培养鲍曼不动杆菌阳性，药敏试验对碳青霉烯类耐药、对阿米卡星敏感；③年龄>18岁。排除标准：①伴其他病原感染的HAP者；②合并心、肝、肾等重要脏器严重功能障碍者；③合并精神障碍、肺部恶性肿瘤或血液系统疾病者；④近期接受激素或免疫抑制剂治疗者；⑤对阿米卡星和（或）头孢哌酮纳舒巴坦纳过敏者；⑥妊娠期或哺乳期妇女。中止标准：治疗期间出现严重不良反应或治疗72 h病情无改善甚至加重［4-5］。根据治疗方案不同，将患者分为观察组39例、对照组37例。其中，观察组男27例、女12例，年龄53～84（68.5±15.7）岁；对照组男30例、女7例，年龄55～90（72.6±17.4）岁。两组性别、年龄具有可比性。本研究经常熟市第二人民医院医学伦理委员会批准（伦理批号：2018029），患者或其家属知晓研究内容并签属知情同意书。

1.2 治疗方法 两组均予常规对症支持治疗。在此基础上，对照组给予注射用头孢哌酮纳舒巴坦纳3 g+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，每8 h一次，连续治疗14 d。观察组在对照组基础上，给予阿米卡星注射液400 mg+0.45%氯化钠注射液6 mL雾化吸入，每次45～60 min，每12 h一次，连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 治疗14 d，按文献［4-5］标准评估临床疗效。治愈：发热、咳痰、肺部湿啰音等症状消失，胸部X线检查肺部阴影消失，实验室检查指标恢复正常，细菌学检查结果阴性；显效：上述四项检查中，任意三项检查结果恢复正常；有效：上述四项检查中，任意两项检查结果恢复正常；无效：上述四项检查中，至多一项检查结果恢复正常。以治愈+显效计算总有效率。

1.3.2 微生物学疗效 治疗14 d，取体液标本进行细菌培养，以细菌清除情况评估微生物学疗效［6］。清除：细菌培养无致病菌生长；假定清除：临床症状或体征消失，无法获取用于细菌培养的标本；替换：原致病菌已被清除，细菌培养发现新的致病菌，但无相应的临床症状；未清除：细菌培养原致病菌仍然存在。以清除和假定清除计算细菌清除率。

1.3.3 疾病严重程度 治疗前与治疗14 d，采用急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）、临床肺部感染评分（CPIS）评估疾病严重程度［7］。

1.3.4 WBC计数和血清C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、肌酐（Cr）水平 治疗前与治疗14 d，留取外周静脉血，计数WBC并检测血清CRP、PCT、Cr［6，8］。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件。计量资料以±s表示，结果比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗14 d，观察组治愈30例、显效6例、有效1例、无效2例，总有效率为92.31%（36/39）；对照组治愈18例、显效9例、有效6例、无效4例，总有效率为72.97%（27/37）。观察组总有效率高于对照组（χ2=5.006，P<0.05）。

2.2 两组微生物学疗效比较 治疗14 d，观察组清除20例、假定清除10例、替换4例、未清除5例，细菌清除率为76.92%（30/39）；对照组清除12例、假定清除8例、替换9例、未清除8例，细菌清除率为54.05%（20/37）。观察组细菌清除率高于对照组（χ2=4.412，P<0.05）。

2.3 两组治疗前后APACHEⅡ、CPIS比较 见表1。

表1 两组治疗前后APACHEⅡ、CPIS比较（分，±s）

表1 两组治疗前后APACHEⅡ、CPIS比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 39 37 APACHEⅡ20±6 17±5 22±7 20±7 CPIS 6.87±1.35 5.03±1.13*#6.65±1.00 5.88±1.05*

2.4 两组治疗前后WBC计数和血清PCT、CRP、Cr水平比较 见表2。

表2 两组治疗前后WBC计数和血清PCT、CRP、Cr水平比较（±s）

表2 两组治疗前后WBC计数和血清PCT、CRP、Cr水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后n 39 37 WBC计数（×109/L）14.0±8.6 9.1±2.8*15.7±6.5 11.2±6.1*PCT（ng/mL）18.6±31.8 0.5± 0.7*#17.0±31.1 2.3± 4.4*CRP（mg/L）38.7±21.4 8.5± 5.0*#33.8±12.9 14.5± 6.1*Cr（μmol/L）74±35 76±31 70±25 70±28

3 讨论

HAP是重症患者最常见的院内感性染疾病，可导致住院费用增加、住院时间延长，也是危重患者死亡的主要原因之一。《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》指出，在明确HAP临床诊断后，应尽早给予抗菌药物治疗［1］；对于疑似HAP患者，应立即进行细菌培养确定病原菌，并尽早选用敏感抗菌药物治疗。为了提高治疗效果，应以早期、足量、联合为原则使用抗菌药物。如果抗菌药物治疗有效，临床症状一般在治疗6～7 d会有所缓解。

有研究报道，HAP患者痰培养分离出来的病原菌以革兰阴性菌和真菌居多，而以鲍曼不动杆菌的分离率最高［9］。中国院内感染的抗菌药物耐药监测网有关HAP的耐药性数据显示，多重耐药鲍曼不动杆菌的分离率逐年上升，血、尿、痰等标本中CRAB的分离率高达70%［10］。随着耐药菌所致的HAP逐渐增多，临床治疗愈发困难。

头孢哌酮纳舒巴坦纳是一种复合制剂，由第三代头孢菌素头孢哌酮钠与广谱酶制剂舒巴坦钠联合制成，具备广谱抗菌活性，是临床常用的抗菌药物。目前，国内对多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗多选择以头孢哌酮纳舒巴坦纳为基础的单一用药或联合用药。阿米卡星属于半合成氨基糖苷类抗生素，主要适用于革兰阴性杆菌和耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染，但其治疗窗窄，易导致肾毒性，临床使用受到限制［11］。有研究报道，头孢哌酮纳舒巴坦纳联合阿米卡星对CRAB感染治疗效果较好［3］。本院从HAP患者分离出来的CRAB菌株对阿米卡星敏感，这为阿米卡星治疗CRAB所致的HAP提供了病原学基础。《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》指出，当肺部感染是由泛耐药或全耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等所致时，可在全身抗菌治疗的基础上联合吸入治疗，以增加肺组织局部药物浓度，提高治疗效果［12］。目前，临床上可用于雾化吸入的抗菌药物主要有阿米卡星、氨曲南、多粘菌素、两性霉素等。阿米卡星组织穿透力弱，静脉注射难以在肺泡内达到有效的药物浓度，雾化吸入可将药物直接输送至肺部，能够有效提高肺组织药物浓度。有研究认为，阿米卡星雾化吸入时，痰液阿米卡星浓度远高于其血清浓度，并且阿米卡星在肺泡上皮衬液中的药物浓度是相关病原菌MIC90的10倍以上［13］；阿米卡星雾化吸入比静脉注射能更好地渗透至肺实质，包括感染部位［14-15］。这为阿米卡星雾化吸入治疗HAP提供了药代动力学依据。有研究表明，雾化吸入到肺泡的阿米卡星进入肺循环较少［13］，故血液中阿米卡星的药物浓度很低，肾毒性较小，这为阿米卡星雾化吸入治疗HAP提供了安全性依据。

本研究结果发现，治疗14 d，观察组总有效率和细菌清除率均高于对照组，提示阿米卡星雾化吸入辅助头孢哌酮纳舒巴坦纳治疗CRAB所致的HAP临床效果较好。APACHEⅡ是目前ICU应用最广泛的危重病病情评价系统。CPIS综合了临床症状、实验室检查和影像学检查等来评估感染严重程度，较APACHEⅡ能更客观地评估患者肺感染情况。本研究结果发现，两组治疗后CPIS均较治疗前明显降低，以观察组治疗后降低更明显，但两组治疗前后APACHEⅡ比较差异无统计学意义，证实阿米卡星雾化吸入辅助头孢哌酮纳舒巴坦纳能够改善CRAB所致的HAP患者肺感染状态。WBC计数是评估炎症反应的常规指标。PCT、CRP均是评估炎症反应的非特异性指标，在感染性疾病的诊断中具有不可替代的作用［8］。Cr是评估肾功能的基础指标。本研究结果发现，两组治疗后WBC计数和血清PCT、CRP水平均较治疗前明显降低，并且观察组治疗后血清PCT、CRP水平明显低于对照组，两组治疗后WBC计数比较差异无统计学意义；两组治疗前后血清Cr水平比较差异无统计学意义。结果提示，阿米卡星雾化吸入辅助头孢哌酮纳舒巴坦纳抑制机体炎症反应的效果优于单纯头孢哌酮纳舒巴坦纳，并且不会引起肾毒性。

综上所述，阿米卡星雾化吸入辅助头孢哌酮纳舒巴坦纳治疗CRAB所致的HAP临床效果较好，安全性较高，值得临床推广。