中药治疗子宫肌瘤的作用机制研究进展

郝雨培 崔妍彧 赵若楠 邓妍童 郭新月 贾宇鑫 成思佳 李冬华

摘要：子宫肌瘤是女性生殖系统常见的良性肿瘤之一，其治疗方法包括手术治疗、药物治疗两大类。中医认为子宫肌瘤的核心病机是正虚血瘀，针对该病机运用中药治疗取得了显著效果。本文总结近10年治疗子宫肌瘤的单味中药、药对及成方的作用机制，包括抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、改善血液微循环和血黏稠度、降低激素水平等，为临床治疗子宫肌瘤提供参考依据。

关键词：子宫肌瘤;中药;作用机制;综述

中图分类号：R273    文献标识码：A    文章编号：2095-5707（2021）04-0069-05

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2021.04.017        开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Research Progress in Mechanism of Chinese Materia Medica in the Treatment of Uterine Leiomyoma

HAO Yu-pei， CUI Yan-yu， ZHAO Ruo-nan， DENG Yan-tong， GUO Xin-yue， JIA Yu-xin， CHENG Si-jia，

LI Dong-hua*

（School of Traditional Chinese Medicine， Capital Medical University， Beijing 100069， China）

Abstruct： Uterine leiomyoma is a benign tumor which often occurs in females genitalia. Its treatment includes surgical treatment and drug treatment. TCM believes that the core pathogenesis of uterine leiomyoma is deficiency of the vital essestial and blood stasis， and the use of Chinese materia medica to treat the pathogenesis has achieved remarkable results. This article summarized the single Chinese materia medica， medicinal pairs and Chinese patent medicines used in the treatment of uterine leiomyoma in the past 10 years， and concluded their mechanism， including inhibiting tumor cell proliferation， promoting tumor cell apoptosis， improving blood microcirculation and blood viscosity， reducing hormone level， in order to provide reference for clinical treatment of uterine leiomyoma.

Key words： uterine leiomyoma; Chinese materia medica; mechanism; review

基金項目：国家自然科学基金（81774072）;北京市自然科学基金（7202015）

第一作者：郝雨培，E-mail： haoyupei1005@163.com

*通讯作者：李冬华，E-mail： dududoctor@163.com

子宫肌瘤是女性生殖系统常见的良性肿瘤之一，好发于41～50岁妇女。因其形成原因是子宫平滑肌过度增生，故又称子宫平滑肌瘤或子宫纤维肌瘤。其临床表现包括贫血、月经过多、疼痛、经期延长、带下异常、流产、不孕、直肠和膀胱压迫症状等，严重者会对患者日常生活和心理产生影响[1]。

现代医学认为其发病机制与肿瘤细胞抗凋亡基因高表达、促凋亡基因低表达，血清雌激素、孕激素水平升高，生长因子含量改变等有关。中医学无“子宫肌瘤”这一病名，根据其临床表现，归于“癥瘕”“石瘕”范畴。“石瘕”首见于《黄帝内经》“石瘕生于胞中，寒气客于子门……恶血当泻不泻，衃以留止，日以益大，状如怀子，月事不以时下”。“癥”最早见于《金匮要略》“妇人宿有癥病，经断未及三月，而得漏下不止，胎动在脐上者，为癥痼害”。“癥”与“瘕”合称“癥瘕”。中医学认为子宫肌瘤的发病多因肾、肝、脾功能失调，进而导致瘀血或痰湿阻滞胞宫，日久形成癥瘕[2]，其核心病机是正虚血瘀，临床常见证型包括气虚血瘀、血热夹瘀、痰瘀互结、气滞血瘀、寒凝血瘀等。中医根据患者体质及不同证型进行治疗，能做到治病求本，驱邪不伤正，具有疗效佳、预后良好的优势。本文对近10年治疗子宫肌瘤常用中药的作用机制进行综述，以期为临床治疗子宫肌瘤提供参考。

1  单味中药

1.1  黄连

黄连最早见于《神农本草经》：“味苦寒，主热气，目痛，眦伤，泣出，明目，肠澼，腹痛，下利。”瘀血痰凝日久则蕴而化热，即湿热互结之证。湿热互结型子宫肌瘤患者可用黄连清热燥湿、泻火解毒[3]。现代药理研究表明，黄连有效成分小檗碱（即黄连素）具有增强免疫功能、抗炎等多种药理作用。赵欣等[4]研究发现，黄连素能改善子宫肌瘤模型大鼠血清炎症因子水平，降低血液黏度、子宫系数、平滑肌厚度和炎性细胞浸润程度。黄亚哲等[5]发现，对子宫肌瘤模型大鼠予黄连素干预，大鼠子宫系数、平滑肌厚度和炎性细胞浸润程度均有所减少，红细胞聚集指数、全血黏度与血浆黏度降低，雌激素受体（ER）-α和B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）基因表达被抑制。

1.2  芍药

赤芍性微寒，味苦，可清热凉血、化瘀止痛。白芍性微寒，味酸苦，功擅平肝止痛、养血调经、敛阴止汗。《神农本草经》云：“赤芍主邪气腹痛，除血痹，破坚结。”而白芍可补人体正气。魏新智等[6]用赤芍组分SY-002处理子宫肌瘤模型大鼠，发现不同浓度赤芍均能降低大鼠子宫系数，改善子宫肌瘤前期平滑肌增生状态，其机制与降低大鼠血清雌激素水平有关。陶晓倩等[7]通过体外培养人子宫肌瘤细胞证实，白芍有效成分白芍苷、芍药苷能提高子宫肌瘤细胞坏死率，提示白芍具有抑制子宫肌瘤细胞增殖的作用。

1.3  茯苓

茯苓味甘、淡，入心、肺、脾经，具有渗湿利水、健脾、宁心安神功效，可用于治疗脾虚寒湿不能化水、水气凝聚成痰留于体内与血互结而引起的癥瘕。王佳等[8]用不同浓度茯苓酸处理子宫肌瘤细胞发现，茯苓酸可通过上调miR-133a基因表达降低表皮细胞生长因子（EGF）及其受体水平，从而抑制子宫肌瘤细胞增殖并促进其凋亡。

1.4  姜三七

姜三七是一種民间常用药，别名姜七，主要分布在广西、云南等地，具有活血止血、消肿作用，常用于妇女子宫功能性出血、跌打损伤、外伤出血、骨折的治疗。于政等[9]采用黄体酮和苯甲酸雌二醇注射制备子宫肌瘤大鼠模型，并予姜三七混悬液灌胃，发现姜三七可降低大鼠子宫组织ER、孕激素受体（PR）水平，降低子宫系数，下调大鼠血清抗凋亡基因Bcl-2表达，上调促凋亡基因Bax表达，促进子宫肌瘤细胞凋亡，从而发挥治疗作用。

2  药对

2.1  三棱-莪术

三棱-莪术药对的使用在《医学衷中参西录》有明确记载：“三棱、莪术性皆微温，为化瘀血之要药。若细核二药之区别，化血之力三棱优于莪术，理气之力莪术优于三棱。”三棱味辛、苦，性平，莪术味辛、苦，性温，二者均为破血行气的常用药。子宫肌瘤常辨为气滞血瘀证，在《施今墨对药》中指出，二药相须为用，对气血瘀滞所致癥瘕积聚、闭经腹痛、腹胀食积有良好疗效。现代药理研究表明，三棱-莪术水煎液对大鼠子宫肌瘤有较好的抑制作用，其效果优于三棱、莪术单独使用[10]。付煜等[11]研究表明，三棱-莪术组分配伍可降低子宫肌瘤大鼠垂体促卵泡激素（FSH）和促黄体生成素（LH）的表达，推测其机制与雌激素、黄体酮、FSH和LH的相互调节有关。肖红妮等[12]发现，三棱-莪术1∶1、1∶2组分配伍可改善子宫肌瘤模型大鼠子宫组织病变，降低子宫系数、卵巢系数、子宫横竖径、子宫组织中雌二醇（E2）、ER、PI3K、p-Akt/Akt表达水平，从而改善子宫肌瘤。

2.2  蒲黄-五灵脂

蒲黄味甘，性平，功擅行血祛瘀、收涩止血、利尿，生用活血祛瘀，用于治疗诸瘀血阻滞病证，如心腹疼痛、产后瘀痛、痛经等。黄元御在《玉楸药解》中提到，“蒲黄亦行瘀血而敛新血，经产、痈疽、癥瘕、跌扑能破，吐衄、崩漏、痔疮、痢疾鲜血能止”，“五灵脂最破瘀血，善止疼痛，凡经产跌打诸瘀、心腹胁肋诸痛皆疗。又能止血，凡吐衄崩漏诸血皆收”。蒲黄-五灵脂为中医治疗癥瘕使用频率较高的活血化瘀药对之一，二者按等比例配伍合用即称失笑散。在《施今墨对药》中有记载：“二药伍用，通利血脉、活血散瘀、消肿止痛的力量增强。”现代药理研究表明，蒲黄-五灵脂药对可以抑制凝血。宿树兰等[13]认为，蒲黄-五灵脂能改善急性血瘀模型大鼠全血黏度、血沉、红细胞压积，抑制血小板聚集、减少血小板黏附。体外实验研究表明，蒲黄-五灵脂药对能显著延长家兔血浆凝血时间，抑制二磷酸腺苷诱导的家兔血小板聚集，且效果优于蒲黄、五灵脂单独使用[14]。这一发现为治疗子宫肌瘤提供了思路，但该药对作用于子宫肌瘤的具体效果和机制还有待进一步研究。

2.3  大黄-?虫

大黄味苦性寒，功擅活血祛瘀、泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、利湿退黄。叶天士《本草经解》谓之“味苦下泄，则闭者通。阴和于阳而寒热止矣。癥瘕积聚，皆有形之实邪，大黄所至荡平，故能破之”。?虫味咸性寒，有小毒，功能破血逐瘀、续筋接骨。《神农本草经》记载：“主治心腹寒热洗洗，血积癥瘕，破坚，下血闭，生子大良。”常用于瘀滞经产诸证及癥瘕痞块。《施今墨对药》中指出，大黄-?虫药对能相互促进，破血逐瘀、通经止痛、消癥散结之力增强。胰岛素样生长因子（IGF）-1、EGF是雌、孕激素介质，分别通过加强代谢、促进有丝分裂使细胞增殖分化。临床试验表明，大黄-?虫含药血清可直接作用于体外培养的子宫肌瘤细胞，通过拮抗IGF-1、EGF抑制子宫肌瘤细胞增殖[15]。ER-α和ER-β介导的E2可刺激子宫肌瘤细胞增殖，朱丽红等[16]采用雌、孕激素负荷法建立大鼠子宫肌瘤模型，用大黄-?虫悬液治疗10周后，大鼠子宫组织ER-α和ER-β的水平明显降低，说明大黄-?虫抑制细胞增殖作用与影响ER的生理功能有关。

3  成方

3.1  理冲汤

子宫肌瘤的核心病机是正虚血瘀。理冲汤以扶正祛邪为治法，是治疗子宫肌瘤的代表方。方用生黄芪、党参、白术、山药、天花粉、知母、三棱、莪术、鸡内金，有补中益气、活血化瘀、消除癥积之功效。《医学衷中参西录》中记载：“理冲汤治妇女经闭不行或产后恶露不尽，结为癥瘕，以致阴虚作热，阳虚作冷，食少劳嗽，虚证沓来……亦治室女月闭血枯。”研究表明，理冲汤可降低子宫肌瘤模型大鼠血清E2、FSH、孕酮水平，从而治疗子宫肌瘤[17]。王晶[18]研究发现，子宫肌瘤患者肌瘤组织基质金属蛋白酶（MMP）-2高表达，基质金属蛋白酶抑制因子（TIMP）-2能与其共价结合，抑制其活性，理冲汤可促进TIMP-2表达，抑制MMP-2表达，从而对肿瘤产生抑制作用。子宫肌瘤的发病还与免疫逃逸有关，王文娜等[19]研究发现，经理冲汤治疗后，子宫肌瘤模型小鼠血清白细胞介素（IL）-2、干扰素（IFN）-γ含量增加，IL-4、IL-5和IL-10含量减少，其机制与破坏Th1、Th2型细胞因子的平衡、抑制免疫逃逸和肿瘤生长有关。此外，理冲汤能显著降低异种移植子宫肌瘤小鼠子宫肌瘤组织单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达水平，进而抑制子宫肌瘤细胞增殖[20]。

3.2  桂枝茯苓汤

桂枝茯苓汤由桂枝、桃仁、茯苓、芍药、牡丹皮组成，根据病情轻重可制成汤剂或丸剂，近年来已在不改变组成成分的基础上将其做成中成药茯苓桂枝丸，对于气滞血瘀型子宫肌瘤有显著疗效，临床应用普遍。早在《金匮要略》中就提出了癥病的治法：“妇人宿有癥病，经断未及三月……当下其癥，桂枝茯苓丸主之。”现代药理研究证实，桃仁具有抗肿瘤作用，赤芍能抗肿瘤、缓解疼痛、改善血液循环、解除肌肉痉挛。高、低浓度桂枝茯苓丸混悬液均可改善子宫肌瘤模型大鼠肌瘤组织炎性细胞浸润程度、平滑肌增生情况、平滑肌细胞内线粒体和粗面内质网异常形态改变，同时可见大鼠子宫和卵巢系数、血清E2、孕酮、ER含量减少，抗凋亡蛋白PI3K、p-Akt表达降低，促凋亡蛋白Caspase-3表达升高，提示桂枝茯苓丸可能通过激活PI3K/Akt通路，下调E2、孕酮、ER水平，上调Caspase-3表达实现对子宫肌瘤的治疗[21]。杨真等[22]临床研究显示，桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤可改善患者子宫肌瘤体积、性激素水平、血液流变学指标，其机制可能与下调环氧合酶（COX）-2、血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子（HIF）-1α的表达有关。

3.3  血府逐瘀汤

血府逐瘀汤由当归、生地黄、桃仁、红花、甘草、枳壳、赤芍、柴胡、川芎、桔梗、牛膝组成。《血证论》中提到：“王清任著《医林改错》，论多粗舛，惟治瘀血最长。所立三方，乃治瘀血活套方也。”研究表明，血府逐瘀汤可通过降低子宫肌瘤患者LH、E2、FSH含量，缩小子宫肌瘤体积，改善月经周期和月经量，发挥治疗子宫肌瘤的作用[23]。周立等[24]研究发现，血府逐瘀汤灌胃处理后，子宫肌瘤模型大鼠肌瘤组织平滑肌细胞排列情况有所改善，细胞脱落数量减少，同时伴有子宫组织肿瘤坏死因子（TNF-α）、外周血一氧化氮合酶（NOS）水平上调，IL-2水平下调，推测血府逐瘀汤治疗子宫肌瘤的作用机制与调节NOS、TNF-α、IL-2水平有关。

3.4  坤泰胶囊

坤泰胶囊是古方黄连阿胶汤加熟地黄、茯苓，去鸡子黄而成。实验研究表明，坤泰胶囊能明显降低子宫肌瘤模型大鼠子宫平滑肌细胞E2、孕酮水平与对应受体ER、PR数量，提示坤泰胶囊通过降低大鼠体内相关激素及其受体水平，减少受体与激素结合，从而达到降低子宫肌瘤增生的目的。此外，坤泰胶囊还能调节促凋亡基因与抗凋亡基因表达，即下调增殖细胞核抗原、Bcl-2表达，抑制子宫肌瘤细胞增殖;上调Bax蛋白表达，促进瘤细胞凋亡。坤泰胶囊还可以抑制子宫肌瘤相关生长因子VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）、转化生长因子（TGF）-β3表达，为防治子宫肌瘤提供了治疗思路[25]。

4  展望

子宫肌瘤作为现代妇科的高发疾病，寻找有效的治疗方法一直是研究的重点。本文对近10年单味中药、药对或成方治疗子宫肌瘤的文献进行归纳总结。中医治疗子宫肌瘤以扶正祛瘀为基本原则，从现代医学角度进行分析，上述中药及方剂可通过调节肿瘤细胞中细胞因子的表达，上调miR-133a基因表达、降低抗凋亡蛋白Bcl-2、PI3K、p-Akt表达，升高促凋亡蛋白Bax、Caspase-3等表达抑制肿瘤细胞增殖。此外，还能改善血液微循环和血黏稠度，降低雌、孕激素水平，降低子宫肌瘤患者血清VEGF、TGF-β3、MMP-2、b-FGF含量，抑制新血管形成。然而目前治疗子宫肌瘤常用中药的作用机制仍需进一步探索：中医临床常用且有效的中药，其药理学作用有待进一步明确;在药对研究方面，中医临床应用和现代药理研究均较少，多是配伍在成方中使用，单独验证其治疗子宫肌瘤作用效果的实验较少，对于研究药物治疗子宫肌瘤作用机制选用方剂和药对存在单一性。

本文阐述了常见中药治疗子宫肌瘤的机制，为进一步研究提供了参考。中药在治疗子宫肌瘤方面具有一定优势，明确不同中药对子宫肌瘤的作用机制，能够更科学、规范、有效地为临床和后续开展中药现代化治疗子宫肌瘤提供参考依据，具有重要的理论意义和实践价值。

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（收稿日期：2021-01-30）

（修回日期：2021-02-08;编辑：郑宏）