局部晚期乳腺癌临床病理特征与新辅助化疗效果和预后的关系

艾勇彪 黄 军 章书铭 李文仿 张丹峰

湖北省十堰市太和医院 湖北医药学院附属太和医院甲乳外科，湖北十堰 442000

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是多数局部晚期乳腺癌患者首选的治疗方案[1]。通过评估NAC 疗效，不仅可以指导治疗方案的制订和调整，还可以为患者的预后提供有价值的参考信息[1-3]。目前对NAC 疗效的评价包括临床评价和病理评价，但尚无统一标准，因此探寻影响乳腺癌NAC 疗效的因素有重要的意义。本研究回顾分析于湖北省十堰市太和医院（以下简称“我院”）接受NAC 治疗的局部晚期乳腺癌患者临床病理资料，采用实体肿瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版[4]和病理Miller-Payne 评价系统[5]对NAC 疗效进行评价，分析临床病理特征对NAC 疗效的影响因素和患者的预后情况，以期为该类患者争取最大的临床获益。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012 年1 月至2015 年12 月我院甲乳外科接受NAC 治疗的女性乳腺癌患者的病历资料。按临床效果将其分为临床有效组（149 例）和临床无效组（32 例），再按病理效果将其分为病理有效组（70 例）和病理无效组（111 例）。纳入标准：①初诊Ⅱ-Ⅲ期，穿刺病理确诊，雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growthfactor receptor 2，HER2）、Ki-67、p53 状态明确；②NAC 后行改良根治术。排除标准：①远处转移；②原位癌、炎性乳腺癌；③存在化疗禁忌。

1.2 NAC 疗效判定

临床评价疗效采用RECIST 进行评价，临床完全缓解（clinical complete response，cCR）+部分缓解为临床有效；稳定+进展为临床无效。病理学疗效评价采用Miller-Payne 评价系统，该系统分为5 个等级。将4 级和5 级[病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）]评价为病理有效，1～3 级评价为病理无效。

1.3 观察指标及判定标准

收集患者临床资料，包括年龄、绝经情况、肿瘤大小、淋巴结分期、临床分期、组织学分级、病理类型、分子分型[Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 过表达型、三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）]。病理指标及其判定标准如下：ER、PR≥1%癌细胞核着色为阳性。HER2（0～+）为阴性，HER2（3+）为阳性，HER2（2+）行荧光原位杂交检测进行判定。Ki-67≥20%癌细胞核着色为阳性，Ki-67＜20%癌细胞核着色为阴性。p53 ＞10%癌细胞核着色为阳性[6]。将ER/PR 阳性归为Luminal 型，将ER 和PR 阴性归为non-Luminal型。

1.4 治疗方法

患者接受含蒽环类和紫杉类的化疗方案，部分患者加用环磷酰胺。每化疗2 个周期行临床评价，若评价为进展或连续2 次为稳定则更换化疗方案或若能手术改行手术。

1.5 随访

确诊乳腺癌之日为随访起始时间，截止时间为死亡或到2020 年9 月。所有研究对象采用电话和门诊复查的随访方式，随访时间为18～80 个月。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic 回归分析影响因素。采用Kaplan-Meier 生存分析并用GraphPad Prism 8 软件绘制生存曲线。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床效果及不同病理效果患者的临床资料单因素分析

181 例患者的临床有效率为82.3%（149/181），其中cCR 率为20.4%（37/181）；病理有效率为38.7%（70/181），其中pCR 率为14.4%（26/181）。临床有效组与临床无效组分子分型比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。病理有效组与病理无效组分子分型比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 不同临床效果及不同病理效果患者的临床资料单因素分析[例（%）]

2.2 不同临床效果及不同病理效果患者的病理指标单因素分析

临床有效组PR 阴性占比低于临床无效组，Ki-67 阳性占比、p53 阴性占比均高于临床无效组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。病理有效组ER 阴性占比、PR阴性占比、Ki-67 阳性占比均高于病理无效组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

2.3 NAC 临床有效及病例有效的多因素logistic 回归分析

多因素分析赋值如下，因变量：临床效果（有效=1，无效=0）；病理效果（有效=1，无效=0）。自变量：ER（阴性=1；阳性=0）；PR（阴性=1，阳性=0）；Ki-67（阳性=1，阴性=0）；p53（阴性=1；阳性=0）；分子分型（TNBC=3，HER2 过表达型=2，Luminal B 型=1，Luminal A 型=0）。多因素分析结果显示Ki-67 阳性、p53 阴性是NAC 临床有效的独立危险因素（OR ＞1，P ＜0.05），PR 阴性、TNBC 是NAC 临床有效的保护因素（OR ＜1，P ＜0.05），见表3。Ki-67 阳性是病理有效的独立危险因素（OR ＞1，P ＜0.05），而PR 阴性、TNBC 是NAC 临床有效的保护因素（OR ＜1，P ＜0.05）。见表4。

表3 NAC 临床有效的多因素分析

表4 NAC 病理有效的多因素分析

2.4 NAC 治疗预后分析

复发转移45 例，死亡35 例。生存分析发现NAC治疗后不同分子分型患者的总生存时间比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见图1。NAC 治疗后Luminal型患者的总生存时间长于non-Luminal 型患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见图2。

图1 NAC 治疗后不同分子分型患者的生存分析

图2 NAC 治疗后不同激素受体状态患者的生存分析

3 讨论

乳腺癌的发病率逐年升高，其中约20%的患者在首诊时即为局部晚期患者，此时NAC 是其首选的治疗手段[1,6-7]。NAC 方案以蒽环和紫杉类为基础，pCR 率为12%～25%[1-4,8]，与本研究基本一致。

表2 不同临床效果及不同病理效果患者的病理指标单因素分析[例（%）]

ER、PR 作为乳腺癌NAC 疗效的预测指标逐渐受到重视，多项研究提示ER、PR 阴性可作为NAC 疗效的预测因子[10-12]，与本研究结果一致。有研究表明HER2 阳性患者NAC 后易获得pCR，尤其是化疗联合靶向治疗时可获得更高的pCR 率[13-14]。本研究HER2阳性患者仅有57 例，这可能是造成患者无论HER2状态如何其临床和病理有效差异均无统计学的主要原因，因此需要进一步扩充样本量。Ki-67 指数反映肿瘤增殖活性，指数越高肿瘤细胞增殖越活跃。本研究中Ki-67 阳性患者具有更高的临床和病理缓解率，多因素分析显示Ki-67 是NAC 疗效的独立影响因素，提示Ki-67 可作为NAC 疗效的预测指标，这与前期报道相一致[15-16]。近年来关于p53 与NAC 疗效的研究较多，但研究的结论差异较大[17-20]。本研究中p53 阴性患者的临床有效率高于阳性患者，多因素分析显示p53 是NAC 临床有效率独立的影响因素。本研究中non-Luminal 型总生存时间低于Luminal 型，这与既往研究的结论相符[21-25]。

综上所述，影响NAC 疗效的因素较多且不同分子分型的乳腺癌预后存在差异。目前许多其他的生物学指标并未在乳腺癌分子分型中体现，因此还需积极探究这些生物学指标在NAC 中预测价值，从而使患者能最大程度地从NAC 中获益。本研究为回顾性研究且样本量小，治疗上存在不足，相关结论还需大样本研究来验证。