降低肺癌发病率和死亡率需要综合管理——访北京协和医院胸外科主任李单青教授

文图/《中国医药导报》 主笔 潘 锋

李单青教授做科普讲座

癌症是严重影响人民生命健康的重大疾病之一，我国每年有超过400 万人被确诊为癌症，国家卫健委发布的《国务院关于实施健康中国行动的意见》 明确提出了到2022 年和2030 年提高总体癌症5年生存率的具体目标。由白求恩公益基金会组织发起的“新生可达－白求恩·肿瘤患者教育”项目5 月27日在北京协和医院正式启动，该项目将针对肺癌、食管癌、头颈癌和恶性黑色素瘤这四种我国高发、特发、恶性程度高的癌种在全国范围内开展患者公益教育讲座活动，以提高肿瘤患者对疾病诊疗的基本认知，指导安全用药，加强疾病管理和健康护理能力，增强对抗疾病的信心。启动仪式上，北京协和医院胸外科主任李单青教授就肺癌筛查、临床治疗新进展和健康管理等问题接受了笔者的采访。

肺癌重在预防 早诊早治是关键

李单青教授首先介绍说，肺癌是我国发病率、死亡率第一的癌症，2020 年我国新发肺癌病例超过81 万，死亡高达约71 万例，占据了全部癌症死因的23.8%，肺癌是当之无愧的癌症第一杀手。国家卫健委和世卫组织驻华代表处5月26 日最新共同发布的 《中国吸烟危害健康报告2020》报告显示，我国吸烟人数超过3 亿，15 岁及以上人群吸烟率为26.6%，其中男性吸烟率高达50.5%。烟草每年使我国100 多万人失去生命，如不采取有效行动，预计到2030 年将增至每年200 万人，到2050 年增至每年300 万人。

李单青教授指出，吸烟是诱发肺癌的主要危险因素，也是导致患者死亡的主要原因之一，戒烟可明显降低癌症的发病风险并改善疾病预后，中国烟民数量巨大是造成了肺癌高发病率的主要原因。中国女性肺癌发病率高于男性，女性和男性的发病率比值约为52%比48%，这可能与中国女性暴露于厨房油烟相对于男性较多以及女性雌激素有关。肺癌的发病除了与吸烟和空气污染有关外，肺癌家族史、职业暴露等也都是诱发肺癌的独立危险因素，此外癌症的发生与精神状态有关，工作压力大会导致人体内环境不平衡不稳定而诱发癌症。

李单青教授介绍，肺癌曾是美国和其他欧洲国家高发的排名第一位的肿瘤，但近年来发病率开始逐渐下降，乳腺癌发病率超过肺癌成为欧美国家发病率第一的肿瘤。美国肺癌发病率下降的主要原因一是有效的戒烟控烟行动和二手烟管理，二是相对来说美国的工业污染控制得更好一些，环境质量也较好。

李单青教授强调，降低肺癌发病率首先是要戒烟，美国的一项研究显示如果一个人每天抽烟10 根到20 根，其肺癌的发病率是15%，如果每天抽烟20 到40 根，发病率就高达28%，如果每天抽烟40 根以上，肺癌发病率会则高达68%，可以说吸烟和肺癌的关系是非常密切的。此外二手烟的危害也不可小觑，二手烟中含有大量有害物质与致癌物，不吸烟者暴露于二手烟同样会增加吸烟相关疾病的发病风险，一个人如果长期吸二手烟其肺癌的发病率是不抽烟、不吸二手烟的人的6 倍，二手烟暴露没有所谓的“安全水平”，短时间暴露于二手烟同样会对人体健康造成危害，室内完全禁止吸烟是避免二手烟危害的唯一有效方法。另外就是现在市场上非常“流行”的电子烟，有充分证据表明电子烟并不安全，电子烟里含有大量的甲醛、芳香烃类等致癌物，会对人体的DNA、RNA、蛋白质和脂肪造成等造成健康危害。

预防肺癌降低肺癌发病率需要注意的第二个问题是环境问题，中国厨房的烹炸油烟比较多，家庭新房装修后都会有甲醛，这些情况都要注意通风换气；此外，充足的睡眠、工作压力不要特别大，保持自身体内的免疫平衡等都有助预防肺癌发生。植树造林、防治雾霾，改善大气环境对预防肺癌都有积极的作用。遗传是肺癌的独立危险因素，建议有肺癌家族史的家庭成员应注意加强体检，尽可能做到早发现早治疗。

筛查首选LDCT

李单青教授说，肺癌不是中老年人的专利，北京协和医院收治手术的最年轻的肺癌患者只有15岁，也治疗过21 岁的男性晚期肺癌患者，只是我们目前看到的肺癌在中老年人群发病率更高，因此建议人们40 岁以后最好每年做一次CT体检，对于一些高危人群如长期吸烟者以及有职业暴露风险的人群，包括矿工、油漆工等，建议35 岁以后就要开始每年体检，目的是早发现、早治疗，早期肺癌通过手术基本能够达到根治的水平，如果到了晚期治疗就比较困难了。

李单青教授介绍说，目前临床筛查和评估肺癌有多种方法，包括影像学技术、肿瘤标志物、痰脱落细胞学检查、呼吸内镜技术等。胸部X 线片曾是最常用的肺癌筛查手段，但现在已不再推荐作为肺癌筛查的常规方法。由于技术的进步现在有了胸部低剂量螺旋CT（LDCT），目前国内外指南共识都推荐常规肺癌筛查方法为LDCT 检查，对有一定高危因素、家庭有肺癌史、长期抽烟的人群进行胸部LDCT 筛查也是全球认可的早期筛查方法，LDCT 的辐射剂量是传统CT 的十分之一，放射损伤很小，增加了筛查的安全性和可行性，解决了人们担忧的辐射问题，是当前肺癌筛查的一个最重要的手段，通过每年一次的低剂量CT 检查能够及时发现早期肺癌。

有研究显示，与胸部X 线片相比胸部LDCT 扫描可显著提高肺癌的早期检出率和生存率，降低肺癌的病死率。国际早期肺癌行动计划（I-ELCAP）的研究显示：经LDCT 肺癌筛查确诊并1 个月内接受手术治疗者10 年生存率为92%；美国国家肺癌筛查试验（NLST）结果提示：与胸部X 线片筛查相比，采用LDCT 对肺癌高危人群进行筛查可降低25%的肺癌病死率；荷兰—比利时肺癌筛查研究（NELSON）发现：与胸部X 线片筛查相比采用LDCT 对肺癌高危人群进行筛查可降低26%（男性）、39%～61%（女性）的10 年死亡风险。

李单青教授介绍说，常用的肺癌相关肿瘤标志物在早期肺癌检测中灵敏度低，不建议用于常规的肺癌筛查，但如果在随访阶段发现肺癌相关肿瘤标志物进行性增高则应警惕肺癌复发的可能性。其他正在探索性研究的肿瘤标志物如循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTCs）、ctDNA 等，在肺癌筛查中的实际应用价值仍有待大规模临床研究验证。支气管镜检查是重要的肺癌评估手段，对于早期中央型肺癌优势明显，近年来多种新型的呼吸内镜技术有助肺癌早期诊断，但其在肺癌筛查中的价值仍在探索中。

李单青教授特别介绍说，随着影像诊断技术的进步CT 现在可以达到1 毫米的诊断分辨率，因此CT 检查过程中发现的肺内小结节也越来越多，但大部分小结节都是良性的。肺内小结节主要分为两种，一种是实性小结节，实性小结节既有良性的也有恶性的，需要综合判断，胸部CT 扫描较胸部X 线片可提供更多的关于肺结节位置、大小、形态、密度、边缘及内部特征等信息，可更好地评价肺结节的形态特征。对于实性小结节还可结合PET-CT 等其他检查方法进行鉴别诊断，PET-CT 是基于肿瘤细胞具有较高的葡萄糖摄取与代谢率辅助判断肺结节的良恶性，PETCT 如果显示实性小结节内有代谢则大概率是恶性肿瘤，良性的实性小结节一般没有代谢或者代谢率非常低，但目前不推荐常规使用PET-CT 进行肺癌筛查。

此外，肺内小结节还有一种是磨玻璃结节，磨玻璃结节一种是纯磨玻璃结节，一种是混合性磨玻璃结节，混合性磨玻璃结节是恶性肿瘤的概率相对高一些，尤其是发生腺癌的概率更高一些。但磨玻璃结节并不一定都是癌，很多炎症在初始阶段或者炎症消退吸收阶段也可以是磨玻璃的表现，因此磨玻璃结节不是癌的代名词，需要根据经验和影像学检查等综合判断。一般磨玻璃结节如果不超过8 毫米原则上基本可以不用处理，因为磨玻璃结节即使是癌大多生长的也比较慢，特别是5 毫米以内的可能只是癌前期，但要动态随诊观察以免耽误病情。

李单青教授提醒道，一旦发现小结节不可怕，大部分情况可以先观察，但对于实性的小结节要特别引起高度重视。一般来说发现小结节后开始3～4 个月复查一次，如果没有变化则可以5～6 个月再复查一次，到两年的时候如果小结节基本上没有变化就倾向于良性的可能性大，不同性质的小结节的随诊方式和间隔时间并不一样。

免疫治疗让更多患者获益

李单青教授介绍，近年来肺癌治疗方法不断取得进步，更多的治疗突破、更多的新的技术和药物进入临床肺癌治疗领域。随着早筛早诊理念的推广普及和影像学诊断精度的不断提高，肺癌被发现的越来越早，早期肺癌通过手术和规范的术后治疗治愈率能够达到90%以上。对于中晚期肺癌来说，靶向治疗和免疫治疗等创新疗法为患者提供了更多的治疗选择而不再只是依赖于传统的放化疗。靶向治疗主要是针对有EGFR 等基因突变的肺癌患者，免疫治疗则适合没有基因突变得更多的肺癌患者且耐受性和安全性也较好，以前传统放化疗晚期肺癌患者生存超过5 年的不到10%，现在通过免疫治疗更多的患者生存期明显延长，5 年生存率提高到20%～30%。免疫治疗的优势是提高了疗效且疗效维持时间更长，与放疗、化疗、抗血管靶向治疗等联合应用有助进一步提高免疫治疗效果。

李单青教授介绍说，目前肺癌治疗的一个初步临床共识是早期肺癌患者无需放疗和化疗，也无需靶向药物治疗和免疫治疗，一般通过单纯的手术切除就能够取得较好的效果。在肺癌药物治疗方面长期以来传统的治疗方案都是选择化疗，但数十年的临床实践发现当化疗到一定阶段后疗效就会进入一个平台期，整体人群获益率只有10%～50%。目前如果肺癌病人的驱动基因阳性，临床上一般还是考虑一线首选靶向治疗，这是由于在基因检测的基础上选择的更具有针对性的靶向药物可以极大地提高疾病缓解率，有的甚至可达到60%～70%，并且靶向药物的毒副作用远远小于化疗，因此近年来靶向药物在肺癌治疗上的应用率不断提高。但靶向治疗的局限性在于靶向药物只是针对有EGFR 等基因突变的患者疗效较好，对大部分没有基因突变的患者无效或效果差，而中国存在基因突变的肺癌人群为20%～30%，符合靶向治疗的目标的人群不多，也就是说多数肺癌患者并不适合靶向治疗。

李单青教授介绍说，免疫治疗是近年来兴起并在临床逐渐得到应用的一种新兴的肿瘤治疗方法，免疫治疗最早在黑色素瘤的治疗上取得了非常好效果，之后开始在非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗上得到应用。免疫治疗的原理与化疗、放疗、靶向治疗不同，化疗、放疗、靶向治疗都是直接杀死肿瘤细胞，由于肿瘤细胞具有免疫逃逸能力，免疫治疗则是通过调动人体自身的免疫细胞来再识别和杀灭肿瘤细胞，因此中晚期肺癌患者在没有手术适应证或不适合进行靶向治疗的情况下可以选择考虑免疫治疗。由于免疫具有记忆功能，因此免疫治疗的疗效维持的时间也更长，通过免疫治疗已经看到越来越多的中晚期肺癌患者生存期延长，部分患者超过了5 年。免疫治疗避免了靶向治疗的局限性，临床可见很多肺鳞癌基本上没有基因突变或者化疗疗效不佳，免疫治疗为此类患者提供了新的治疗选择。

李单青教授介绍，程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂治疗的原理是，通过阻断PD-1、PD-L1 通路进而激活机体抗肿瘤免疫反应，PD-1、PD-L1 抑制剂能够延长肺癌患者的无进展生存时间和总生存时间。PD-L1 的表达水平与PD-1、PDL1 抑制剂治疗疗效有关，PD-L1表达检测可作为伴随诊断指导PD-1、PD-L1 单抗药物的治疗决策，也可作为补充诊断协助筛选免疫治疗潜在获益人群，建议在免疫治疗前做相关基因检测以决定是单药免疫治疗还是与其他治疗方法联合使用。肺癌精准治疗有利于避免和减少免疫相关性毒副作用，对于PD-1 高表达的患者免疫药物治疗效果更好，但不是高表达的免疫治疗也有一定的效果，因此只要肺癌患者身体状况较好都可以使用免疫治疗但要选择好用药时机。接受免疫治疗的肺癌患者只需要在门诊定期用药就可以，总体上减少了住院比例，既方便了患者也可以帮助医生更好地管理患者，门诊医生可以第一时间评估患者是否需要停药，及时发现和处理不良反应，避免发展到严重的毒副作用。免疫治疗进入临床肿瘤治疗领域时间不长，未来是否可以作为一线用药目前仍处在摸索阶段。

李单青教授强调，免疫治疗总体上是比较安全的，特别是三四级以上严重的毒副作用发生率较低，但免疫治疗过程中也应关注可能出现的比较严重的毒副作用。常见的免疫治疗毒副作用有心肌炎、心力衰竭等，严重的心脏毒性甚至可造成患者猝死，另外还有严重的神经毒性、肝脏毒性和肺毒性等，此外当免疫治疗与其他治疗方法联合使用时可能增加毒副作用发生的风险。一旦发现免疫治疗出现毒副作用时尽早控制，包括对患者总体情况的评估，减量、停药、使用糖皮质激素等，目前发布的多个免疫治疗毒性管理指南或共识可用于指导临床实践。处置免疫治疗毒副作用需要多学科协作，包括心内科、肾内科、血液科、皮肤科等，如当出现心脏方面的问题还需要心脏内科来参与，出现急性肾衰肾脏损害时就需要肾内科参与，综合医院在这方面有很大的优势。

李单青教授表示：“经过多年的医疗和诊断技术发展以及药物研发，我们对抗肺癌的‘武器’越来越充足。作为一位医务工作者，我想告诉大家以及所有的肺癌患者朋友们，肺癌并不可怕，患上肺癌并不意味着生活彻底失去希望。随着医学研发的不断进步肺癌患者可选择的治疗药物和治疗方式越来越多，获得长期生存的希望也越来越大，在对抗疾病的道路上建立正确的认知，树立积极的心态将有助于我们共同抗击病魔。”

李单青教授说，“随着医疗技术的进步实现肿瘤患者的慢病化管理正在逐渐成为可能，但在临床工作中发现无论是公众还是患者对于如何抗击肺癌的认知仍然远远不够，因此搭建一个能够帮助患者朋友们获得科学的疾病认知，能够发布权威的、准确的科学信息的患者教育平台十分重要。希望患者教育平台能够帮助更多的肿瘤患者朋友们获取更多抗击肺癌、坚持规范治疗的知识，从而与我们医务工作者一起携手以最好的面貌投入这场抗癌之旅，获得最大的生存机会。”