钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在非糖尿病慢性肾脏病患者中应用的研究进展*

杨莲花综述 陈星华审校

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucose Cotransporter 2，SGLT2)抑制剂是近年来新研制出的治疗糖尿病及其并发症的新型药物，主要通过增加尿液葡萄糖的排泄来降低血糖浓度。近期研究发现，SGLT2抑制剂对糖尿病心血管和肾脏并发症[1-3]、延缓慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease，CKD)的进展[4,5]均有较多保护作用，而且其心脏、肾脏保护作用独立于降糖作用之外[6]。已经有将SGLT2抑制剂用于非糖尿病CKD的临床研究，只是临床研究及基础研究较少，部分研究仍在进行中。本综述重点分析SGLT2抑制剂在非糖尿病CKD中肾脏保护作用的可能机制，以及这些药物对当前CKD发病机制及治疗理念的影响。

1 SGLT2抑制剂的分类

从2012年开始，达格列净开始获批用于2型糖尿病患者的降糖药物，随后更多的SGLT2抑制剂广泛用于糖尿病及其并发症的治疗。目前经美国食品药品监督管理局批准上市的还有坎格列净和恩格列净，另外还有其它类似药物如伊格列净、托格列净和鲁格列净在日本批准上市。近年来关于该类药物降糖外机制的研究报道很多，包括改善胰岛素抵抗、减重、降压、心血管获益等，提示该类药物具有多种作用。不同种类的SLGT2抑制剂的药理作用如半衰期、生物利用度、体内分布容积、血浆蛋白结合率、代谢排泄途径等有所区别。卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净半衰期都在12h左右，所以临床上可以每日一次给药；埃格列净口服生物利用度最高，达100%，其余药物大于60%。四种SLGT2抑制剂的血浆分布容积、血浆蛋白结合率都比较接近，均为肝脏代谢、肾脏排泄。对于SGLT1的选择性，卡格列净选择性稍低，约250倍，其余三种药物对SGLT1的选择性都较高，超过1 000倍，具体见表1[7]。

表1 不同SLGT2抑制剂关键药理学特征的比较

2 SGLT2在肾脏的表达及其疾病状态下的表达改变

肾脏的近端肾小管上皮细胞将原尿中葡萄糖重吸收到血液，从而维持机体内葡萄糖的稳态。葡萄糖的重吸收通过肾小管上皮细胞上的SGLT来完成的，其中SGLT2表达于近端肾小管上皮细胞的S1，介导近90%滤过葡萄糖的重吸收；SGLT1表达于近端肾小管上皮细胞的S3段，介导10%的葡萄糖的重吸收[8,9]。SGLT1和SGLT2分别由664和672氨基酸构成，它们具有相似的蛋白结构[10]。 SGLT2抑制剂的利钠效应修复肾脏管球反馈[11]，引起入球小动脉收缩，从而具有独立于降低HbA1c和体重之外的肾脏保护作用，减轻肾小球内高压[12]和蛋白尿[13,14]。

研究显示糖尿病肾脏疾病患者肾脏SGLT2 mRNA表达水平较正常对照组、肾小球肾炎患者组均降低，而不同类型的肾小球肾炎患者肾脏SGLT2 mRNA表达水平无明显差异。肾小管SGLT2 mRNA表达水平与肾小球滤过率、HbA1c均呈正相关(r=0.33和0.34，P<0.05)，与肾间质纤维化呈负相关(r=-0.21,P<0.05)[15]。另外一项研究也显示局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者肾脏SGLT2 mRNA表达水平较正常对照组下降[16]。这些研究均提示SGLT2 mRNA表达水平与肾脏功能有一定相关性。

3 SGLT2抑制剂治疗非糖尿病CKD的理论依据

Komoroski等[17]观察健康志愿者口服不同剂量(2.5—100.0mg/天)的SLGT2抑制剂达格列净，评估药物的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，结果发现20.0—50.0mg/天的给药剂量发挥了接近最大的SLGT2抑制作用且其作用可持续24h，适合每天一次给药；高剂量SGLT2抑制剂有诱发低血糖的风险极低，可以用于非糖尿病患者。有学者担心SGLT2抑制剂可以促进葡萄糖透过尿液排出体外，导致容量丢失，是否会激活系统及肾内肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，针对这一问题，有试验结果证实5/6肾切除诱导的CKD动物模型长期使用SGLT2抑制剂，发现并不引起全身及肾脏局部RAAS的激活[18]。

CKD 时患者肾单位丢失，残存肾小球内高压力，进而出现蛋白尿、肾小球硬化。纵观近年来临床试验中SGLT2抑制剂所展现出的肾脏保护作用，可以推测部分肾脏疾病可从SGLT2抑制剂的治疗中获益，比如肥胖相关CKD、良性小动脉性肾硬化症、FSGS[19]。肥胖相关CKD的发病机制为肾脏血流动力学改变，肾入球小动脉的扩张带来的肾血浆流量增加、GFR增加、肾小球高滤过[20]。SGLT2抑制剂可以通过收缩肾小球入球小动脉减轻肾脏高滤过[11,21]，通过促进葡萄糖排出，减少热量，从而带来体重下降，这些都是肥胖相关CKD的治疗目标。临床试验已经证实卡格列净可以降低不伴糖尿病的肥胖患者的体重，减轻体重的效果与卡格列净呈剂量依赖性，且不同剂量组均无明显不良反应[22]。良性小动脉性肾硬化症的发病机制部分归因于高血压引起的动脉僵硬，导致肾脏血流量增加，而SGLT2抑制剂能改善动脉僵硬度，降低肾小球球内压，延缓肾脏疾病进展[23]。

FSGS和IgA肾病也可能从SLGT2抑制剂的治疗中获益，因为这些肾小球肾炎相关的CKD，大多会出现蛋白尿和高血压。大部分FSGS和IgA肾病对RAAS抑制剂治疗有效，但并不是所有的患者都有效。RAAS抑制剂与SLGT2抑制剂作用机制不完全相同，RAAS抑制剂主要通过拮抗AngII诱导的出球小动脉收缩。而SLGT2抑制剂通过激活肾小球-肾小管球管反馈，降低肾小球内高压力。因此SLGT2抑制剂在某些时候可以作为RAAS抑制剂的一种替代治疗方案，或者在一种RAAS抑制剂基础上联用SLGT2抑制剂，从而进一步延缓CKD的进展[19]。

4 SGLT2抑制剂在非糖尿病CKD中的应用

4.1 SGLT2抑制剂在IgA肾病中的应用

DAPA-CKD[4]研究纳入了4 304例CKD2-4期患者，其中270例IgA肾病患者入选，占总研究人群的6%，Wheeler等[24]对这270例IgA肾病患者进行亚组分析，所有IgA肾病患者被随机分为达格列净组(n=137)和安慰剂组(n=133)，平均随访时间为2.1年，将患者eGFR下降≥50%、或者进展到终末期肾脏疾病(ESRD)、肾脏疾病相关的或者心血管疾病相关的死亡设为主要终点。患者平均年龄为51.2岁，平均eGFR为43.8ml/min / 1.73m2，尿白蛋白/肌酐比值的中位数为900mg/g。达到主要终点患者达格列净治疗组6例(4%)，安慰剂组有20例(15%)(风险比为0.29，95%的置信区间为0.12-0.73)。达格列净组和安慰剂组eGFR下降的平均速率分别为-3.54ml/min/1.73m2/年和-4.70ml/min/1.73m2/年。达格列净组较安慰剂组尿白蛋白/肌酐比值降低了26%，两组患者导致停药的不良事件发生率相似，且达格列净组的严重不良事件较少。以上结果提示对于IgA肾病患者，达格列净治疗可降低患者CKD进展的风险，并且具有良好的安全性。

4.2 SGLT2抑制剂在FSGS肾病中的应用

一项研究在RAAS抑制剂的基础上联合应用SGLT2抑制剂治疗FSGS患者，与单用RAAS抑制剂对照组进行比较，观察两组患者尿蛋白定量、肾功能的变化[16]。结果显示在RAAS抑制剂的基础上加用SGLT2抑制剂可以促进患者的尿糖排泄，但是对患者蛋白尿、肾功能的变化无明显影响，两组无统计学差异。根据患者蛋白尿的程度不同，进一步行亚组分析显示，对蛋白尿中位值以下的FSGS患者(24h尿蛋白定量<1.89g)，在RAAS抑制剂的基础上联合应用SGLT2抑制剂较单用RAAS抑制剂可以更好地降低患者蛋白尿。

4.3 SGLT2抑制剂在CKD动物模型中的应用

Yamato等[25]构建腺嘌呤饮食诱导CKD小鼠模型，4周后CKD小鼠血清肌酐上升，肾间质纤维化，经SGLT2抑制剂依格列净(0.03或0.1mg/kg/天)治疗，两种剂量均明显降低小鼠血清肌酐水平，肾脏形态学得到改变，病变减轻，但依格列净治疗不降低小鼠血浆葡萄糖水平，表明SGLT2抑制剂可能延缓非糖尿病CKD的肾脏疾病进展。

5 总结和展望

根据近年来SGLT2抑制剂在糖尿病及其并发症、CKD中的应用结果，发现其能延缓伴蛋白尿的糖尿病和非糖尿病CKD患者的疾病进展，是CKD治疗史上里程牌式的发现，将会更改CKD的治疗理念，对CKD的治疗提供新的治疗手段[26]。(1)对于CKD不伴糖尿病患者，既往控制其心血管并发症的策略为使用RAAS抑制剂，控制血压、血脂、贫血等[27]，而将来的治疗策略可能在现有的一线治疗基础上加用SGLT2抑制剂[28]。既往延缓肾脏疾病进展的主要措施为RAAS抑制剂、碳酸氢盐的使用，以及减少肾毒性药物的应用[27]，将来的治疗手段会在现有基础上加用SGLT2抑制剂[28]。同时在CKD进展机制的研究方面，SGLT2激活效应引起的疾病进展将会成为CKD进展的上游核心机制[26]。(2)IgA肾病的治疗：既往指南均建议所有患者均应接受RAAS抑制剂治疗，对于快速进展的IgA肾病，建议加用免疫抑制剂[29]。将来的指南可能会建议患者在RAAS抑制剂的治疗基础上加用SGLT2抑制剂[26]。SGLT2驱动的IgA肾病进展可能是该疾病导致CKD进展的核心机制。(3)伴有FSGS样改变的足细胞病：既往研究证实免疫介导的足细胞损伤是导致CKD发生的重要发病机制[30]；现有的研究显示SGLT2抑制剂对FSGS有效[31]，反过来也将证明SGLT2在CKD慢性化进展中发挥重要作用。目前RAAS抑制剂为非糖尿病CKD患者的一线治疗，将来的指南可能将RAAS抑制剂与SGLT2抑制剂共同作为该类疾病的一线治疗药物[28]，以及将蛋白尿作为当前阶段的治疗重点和研究终点。

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