中性粒细胞/淋巴细胞比值和D-二聚体/血小板比值预测新型冠状病毒肺炎患者死亡风险*

袁乐永 谢明水 李 玲 邓 涛 汪 明 孙 彦 梅爱华

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的呼吸系统疾病，该病传染性强，重症患者病死率高，是一种严重危害患者生命健康的重大传染性疾病[1]。目前，COVID-19仍在全球大范围暴发和流行。截至2021-05-08，全球已确诊新冠肺炎患者156 496 592例，并有3 264 143例患者死亡。大多数轻型和普通型患者预后良好，临床症状较轻，而重症患者可迅速发展为急性呼吸窘迫综合征、急性呼吸衰竭、多器官功能衰竭等其它致命性并发症，导致高死亡率的发生[2, 3]。目前，COVID-19缺乏特效治疗药物。因此，研究COVID-19患者预后的危险因素具有重要的临床意义。

炎症在COVID-19疾病的进展中发挥了关键作用。有研究表明[4, 5]，外周血白细胞(WBC)计数、中性粒细胞(NEU)与淋巴细胞(LYM)比值(NLR)、血小板计数(PLT)与淋巴细胞比值(PLR)和淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)是COVID-19患者预后的预测指标，同时，研究显示NLR可能被认为是预测临床预后不良的最佳生物标志物。另研究显示[6-8]，COVID-19死亡患者通常出现凝血异常，并伴有D-二聚体升高和PLT水平降低的情况，且D-二聚体对COVID-19患者死亡风险预测具有较高价值。但是关于D-二聚体/PLT比值(DPR)在预测COVID-19患者死亡的临床应用尚未见报道。本研究旨在分析DPR在预测COVID-19患者死亡风险中的价值，并与NLR进行比较，以期筛选出预测COVID-19患者死亡风险更优价值的指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

利用医院信息系统和病案管理系统资料库，收集2020-01-30—2020-02-15武汉大学人民医院收治的COVID-19患者的临床资料，包括患者入院时的一般资料(性别、年龄)，合并症(高血压、糖尿病、冠心病、肺部疾病、肿瘤、慢性肾脏疾病、慢性肝脏疾病)，临床表现(发热、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛、乏力、腹泻、恶心呕吐)，以及相关实验室检查指标。所有患者均符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行第六版)[9]中的相关诊断标准。排除标准：间质性肺炎，过敏性肺炎，应用免疫抑制剂治疗，孕妇，入院时死亡，以及治疗期间被转移到其它指定医院继续治疗的患者。最终筛选病例264例，最终随访截止日期为2020-04-27。本研究经武汉大学人民医院伦理审查委员会批准，批准文号为(WDRY2019-K056)。

依据治疗结局将264例COVID-19患者分为存活组和死亡组。两组一般资料见表1。两组患者在合并症(糖尿病、慢阻肺、癌症、慢性肾脏病以及慢性肝脏病)及临床症状方面无明显差异(P>0.05)，两组年龄、高血压病史及冠心病史方面有明显差异，死亡组高于存活组(P<0.05或P<0.01)。

表1 两组间一般临床资料比较

1.2 检测方法

所有患者均于入院当日或次日清晨空腹采取肘静脉血3ml，采用日本Sysmex公司 XN-9000型全自动血液分析仪及其配套试剂检测LYM、NEU、PLT，采用Sysmex CA7000凝血分析仪检测血浆D-二聚体浓度。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组实验室指标比较

死亡组患者LYM和PLT均较存活组下降(均P<0.01)，NEU、D-二聚体、NLR以及DPR均较存活组明显增高(均P<0.01)。见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.2 COVID-19患者死亡的高危因素分析

选择差异有统计学意义的危险因素(主要是临床特征)，结合NLR和DPR进行单因素Cox回归分析。在单因素分析中，NLR和DPR的升高以及其它三个变量(年龄、高血压史和冠心病史)与较短的生存期显著相关(P<0.05或P<0.01)。多因素Cox回归分析显示，年龄、冠心病史、NLR、DPR是COVID-19患者住院死亡的独立危险因素(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 COVID-19患者死亡危险因素的单因素和多因素Cox回归分析

2.3 NLR和DPR对COVID-19患者死亡风险预测价值

构建ROC曲线评估NLR和DPR对COVID-19患者死亡风险预测价值。NLR及DPR对COVID-19患者死亡风险均具有较好的预测价值。NLR和DPR的曲线下面积(AUC)分别为0.831(95%CI：0.767-0.896)和0.847(95%CI: 0.795-0.899)。当NLR和DPR的最佳临界值分别为7.069和0.010时，NLR和DPR预测死亡率的最高灵敏度和特异性分别为78.8%和75.9%，84.6%和75.5%。见图1。同时，Kaplan-Meier生存分析结果显示，高水平NLR和DPR患者的生存时间明显短于低水平NLR和DPR患者(P<0.01)。见图2A，B。

图1 NLR和DPR对COVID-19患者死亡风险的预测价值的ROC曲线分析图

图2 Kaplan-Meier生存分析图

3 讨 论

目前COVID-19疫情在世界范围内尚未得到有效控制，主要传播途径为直接传播、气溶胶传播和接触传播[10]。COVID-19临床症状主要为发热、咳嗽、咳痰、疲劳和呼吸困难。目前治疗方式主要对症治疗包括抗病毒、改善呼吸等措施[11]。大多数轻型、普通型患者治疗后可康复，病死率较低，但重型和危重型患者由于年龄、机体机能以及免疫系统等因素，病情较重，死亡率较高。因此，寻找重型与危重型COVID-19患者死亡预警指标，对判断COVID-19病情的进展，采取合理的治疗措施，改善患者的预后具有重要意义。

本实验结果显示，COVID-19患者死亡组NLR和DPR水平显著高于存活组，血小板计数低于存活组，差异均有统计学意义(P<0.01)。Cox回归分析显示，NLR和DPR是COVID-19患者死亡的独立危险因素。ROC曲线分析显示，DPR对COVID-19患者死亡预测价值略优于NLR。Kaplan-Meier分析结果也显示，高水平NLR和DPR患者的生存时间明显短于低水平NLR和DPR患者。

COVID-19患者体内NLR水平升高可能与以下原因有关：(1)COVID-19患者体内白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-a)、白细胞介素-8(IL-8)、干扰素-γ(IFN-γ)等病毒相关促炎因子水平升高，细胞因子可进一步促进中性粒细胞细胞浸润[12]。(2)COVID-19患者体内发生了进行性免疫相关损伤，从而抑制适应性免疫应答，导致CD3+CD8+T细胞显著减少，最终引起NLR比值升高[13]。而COVID-19患者体内DPR水平升高可能与以下机制有关：(1)病毒感染通常会诱导促炎细胞因子的释放导致明显的炎症反应，这可能会导致内皮细胞功能障碍，进而导致凝血系统的激活[14, 15]，体内血液处于高凝、高纤溶状态，COVID-19患者血浆D-二聚体水平明显升高。(2)重症COVID-19不仅会增加血液粘度，也可以激活缺氧诱导的转录因子依赖的信号通路促进血栓形成[16, 17]。(3)重症COVID-19多为老年人，这些患者基础条件差，长期卧床和接受了侵入性治疗，这些都是促进血栓形成的潜在因素[18-20]。(4)部分重症COVID-19进展为败血症，引起凝血功能异常，甚至弥散性血管内凝血[21]。最近的肺部尸检研究表明，COVID-19患者存在肺小血管闭塞和微血栓形成[22]。此外，研究还表明，COVID-19患者PLT水平是异常的。一些重症COVID-19存在凝血功能障碍，这可能会引起血小板的快速消耗，导致PLT减少[23, 24]。除此之外，COVID-19是一种炎症性疾病，并且炎症也可能会导致血小板的过度消耗。D-二聚体升高与PLT减少协同作用可提高DPR对新冠肺炎的诊断价值。

本研究还存在以下局限性。(1)本研究是一项回顾性的单中心研究，纳入的患者数量相对较少；(2)如果能检测不同时间点NLR和DPR水平，将对监测病情进展具有更为重要的临床意义。然而，由于条件限制，大多数患者没有多次检测NLR和DPR水平；(3)本研究没有探讨COVID-19患者病毒核酸复阳与NLR和DPR的相关性。

综上所述，高水平NLR和DPR均是COVID-19死亡的独立危险因素，DPR预测COVID-19患者死亡价值略高于NLR。

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