富马酸贝达喹啉片治疗耐多药肺结核的临床疗效分析

凌慧琪，陈伟杰，何显科

（广西钦州市第二人民医院，钦州 535000）

肺结核为由结核分枝杆菌（mycobacterium tu-berculosis，MTB）感染引起的以干酪样坏死及肉芽组织增生为特征的慢性感染性疾病。我国结核病人数居世界第二[1]，由于长期不合理用药、抗生素广泛应用等导致耐药MTB的产生，尤其是耐多药肺结核（multidrug resistance pulmonary tuberculosis，MDRTB）与广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）、广泛耐药结核病前期（pre-XDR-TB），有较强传染性，目前由于抗结核新药的匮乏，MDR-TB/XDR-TB 的治疗时间长、费用高、不良反应多，治疗预后多不理想，增加了肺结核治疗难度[2]。贝达喹啉（bedaquiline）为近50 年来第1 个上市的抗结核新药，其作用机制独特且抗MTB活性强、无交叉耐药性，对敏感菌株与多药耐药菌株有较高抗菌活性[3]。本研究旨在探讨富马酸贝达喹啉片治疗MDR-TB的临床疗效，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018 年9 月至2020 年1 月广西钦州市第二人民医院收治的64 例MDR-TB 患者为研究对象。病例纳入标准：（1）符合MDR-TB 诊断标准[4]，胸片提示肺结核病变，经MTB培养阳性，药敏试验提示至少同时对异烟肼和利福平耐药；（2）文化程度在小学及以上，且意识清晰、有沟通交流能力。排除标准：（1）对研究药物或其中任何成分有过敏史或无法有效完成治疗方案；（2）入组时合并有严重呼吸衰竭、心功能不全或肝肾功能障碍者；（3）临床上有明显心电图异常（男性QTC间期＞430 ms，女性QTC 间期＞450 ms）；（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）临床研究前3个月有参加过其他任何临床试验或艾滋病病毒抗体检测阳性者。将研究对象随机分为观察组和对照组，每组32 例，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究获得医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 对照组采用常规MDR-TB 治疗方案：（1）MDR-TB标准化疗方案：吡嗪酰胺片、阿米卡星（卡那霉素、卷曲霉素）、左氧氟沙星（莫西沙星）、对氨基水杨酸（环丝氨酸、乙胺丁醇）、丙硫异烟胺强化治疗24周。（2）pre-XDR-TB/XDR-TB标准化疗方案：吡嗪酰胺、卷曲霉素、莫西沙星、对氨基水杨酸、环丝氨酸（丙硫异烟胺）、克拉霉素、阿莫西林克拉维酸钾强化治疗24周。观察组在对照组基础上，依据抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识[5]，严格按照适应证及标准予以富马酸贝达喹啉片治疗方案，第1～2周400 mg/次，1次/d，与食物同服，第3周200 mg/次，3 次/周，与食物同服，2 次用药间隔至少48 h，每周总剂量为600 mg；若在治疗第1～2 周内漏服1 次本品则无需补足漏服药物，应继续正常给药，第3 周若漏服200 mg 剂量，应尽快服用漏服剂量，后继续每周3次的用药方案，连续治疗24周。

1.3 观察指标（1）比较两组治疗24 周累积痰菌阴转率，记录痰菌阴转时间。（2）比较两组治疗6周、12周、24周病灶吸收率、空洞闭合率，依据影像学判定病灶吸收及空洞闭合[6]，病灶吸收判定：显吸：病灶吸收≥原病灶50%；吸收：病灶有所吸收，但不足原病灶50%；不变：病灶未见明显吸收变化；恶化：病灶扩大或播散。空洞判断标准：闭合：空洞闭合或消失；缩小：空洞缩小≥原空洞直径50%；不变：空洞缩小，但不足原空洞直径的50%或空洞增大不足原空洞直径的50%；增大：空洞增大至原空洞直径的50%及以上。（3）于两组治疗前、治疗6 周、12 周、24 周取2 mL EDTA 抗凝外周静脉血，经抗体标记后，以FACSCalibur 流式细胞仪测定T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）变化，并计算CD4+/CD8+。（4）观察两组不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行数据分析，计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验、连续校正χ2检验或Fisher精确概率法；计量资料以均数±标准差（）表示，采用重复测量数据的方差分析，组间比较采用LSD-t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组痰菌阴转情况比较 观察组治疗12 周、24 周痰菌阴转率显著高于对照组（P＜0.05）；观察组平均痰菌阴转时间明显短于对照组（P＜0.05）,见表2。

表2 两组痰菌阴转率及阴转时间比较

2.2 两组病灶吸收及空洞闭合情况比较 两组治疗6周、12周病灶显吸率、空洞闭合率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而观察组治疗24 周病灶显吸率、空洞闭合率显著高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组病灶吸收及空洞闭合情况比较n(%)，n=32

2.3 两组T淋巴细胞亚群变化比较 治疗后两组T淋巴细胞亚群均发生改变，表现为CD3+、CD8+增加，而CD4+、CD4+/CD8+下降，且观察组治疗12 周、24 周CD3+、CD8+明显高于对照组，而CD4+、CD4+/CD8+明显低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组T淋巴细胞亚群变化比较 ，n=32

表4 两组T淋巴细胞亚群变化比较 ，n=32

与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

2.4 两组不良反应发生率比较 观察组治疗期间不良反应有QTC 间期延长、肝功能损伤、白细胞减少、咯血、心律失常、恶心呕吐等，不良反应可耐受，仅3 例因QTC 持续延长而停止使用贝达喹啉。观察组QTC 间期延长发生率明显高于对照组（P＜0.05），两组其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组不良反应发生率比较n(%)，n=32

3 讨论

目前结核病在世界范围内仍是高致死性疾病，约1/3 世界人口存在结核杆菌感染，而其中发病者只占少部分，多数为隐性感染状态[7]。MDR-TB 为肺结核患者感染的MTB至少同时对异烟肼、利福平耐药，MDR-TB 及XDR-TB 的出现，使抗结核治疗难度上升，长期实践表明，MDR-TB 治疗成功率不足50%，而XDR-TB治疗成功率更低。因此，MDRTB/XDR-TB 仍是目前威胁人类健康与致死性极强的公共卫生问题，随着贝达喹啉、德拉马尼或普瑞马尼等新药相继问世，以贝达喹啉加标准化疗方案治疗MDR-TB/XDR-TB取得了惊人治疗成功率，近期日本一项关于贝达喹啉治疗MDR-TB 患者中的安全性、有效性和药代动力学研究表明，贝达喹啉治疗24 周是一种适合日本成人MDR-TB 患者的治疗方法[8]。因此，贝达喹啉在MDR-TB 中有一定应用前景，但关于其疗效与安全性仍需要进一步证实。

早期Pym等[9]的研究发现，贝达喹啉治疗MDRTB 24周痰菌阴转率为79.5%，平均痰菌阴转时间为57 d，治疗结束（120 周）痰菌阴转率为72.2%，其中MDR-TB、pre-XDR-TB、XDR-TB 痰菌阴转率分别为73.1%、70.5%、62.2%。本研究观察组治疗12周、24周痰菌阴转率均明显高于对照组，观察组平均痰菌阴转时间明显短于对照组（P＜0.05），与上述研究结果基本相符，表明在常规抗结核药物的基础上加用贝达喹啉治疗24 周，有利于促进痰菌阴转，并缩短痰菌阴转时间。

贝达喹啉为二芳基喹啉类代表药，其可经抑制MTB的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成酶而发挥抗MTB作用，可与ATP合成酶低聚物亚基C相结合，影响ATP合成酶质子泵活性，导致ATP合成受阻，继而阻止MTB 中的ATP 能量供应，发挥抑菌与杀菌作用[10-11]。因此，对于MDR-TB 有较好抗结核效果。牛瑞青等[12]的系统评价也发现，观察组经贝达喹啉用药24 周后，痰菌阴转率高于对照组，基于现有随机对照试验结果发现贝达喹啉联合常规治疗可有效治疗MDR-TB，其效果优于常规治疗。吴桂辉等[13]发现，25例完成24周贝达喹啉治疗的MDR-TB患者在疗程结束后，病灶范围显吸率为40%，吸收率为56%。因此，认为贝达喹啉联合其他二线药物治疗MDR-TB可达到较好病灶吸收率，本研究观察组治疗24 周后病灶显吸率达78.12%，空洞闭合率为68.75%，较上述报道结果略高，可能与患者依从性好、所选病例中MDR-TB 为主、pre-XDR-TB 与XDR-TB 占比不足50%、治疗难度稍小等有关。

机体在感染MTB后，天然免疫应答与特异性免疫应答功能发生改变，而外周血T 淋巴细胞为反映机体细胞免疫状态较好的指标，其中CD3+、CD4+与CD8+T淋巴细胞在人体免疫调节中起着非常重要作用，CD4+/CD8+比值为导致人体免疫功能改变的主要因素，两者比值一定时才可保证相对平衡[14]。宋华峰等[15]的研究发现，与非耐药初治肺结核（DSTB）相比，MDR-TB 患者CD3+、CD8+T 淋巴细胞下降，这给结核病的治疗提供了依据。本研究发现，治疗后两组细胞免疫功能发生一定变化，而观察组改善效果更明显。贝达喹啉可通过抑制MTB 的ATP合酶活性抑制活跃复制及非复制的MTB，低浓度贝达喹啉也能抑制潜伏结核感染的休眠菌，有强大杀菌及灭菌活性，紧密结合在血浆，组织穿透能力强，尤其对MTB 感染的器官穿透力更强，能与血浆及组织长时间结合，半衰期可达5.5个月[16-17]。体外研究也表明，贝达喹啉对MDR-TB临床株有较高抗菌活性，且MDR-TB菌株非北京基因型与贝达喹啉耐药相关[18]。但关于贝达喹啉对MDR-TB患者T淋巴细胞亚群的改善作用具体机制仍需进一步探索。

贝达喹啉连续应用18周为安全及有效的，尚可惠及儿童、青少年、孕妇、艾滋病病毒感染等特殊人群，但不可避免出现原发与获得性耐药、交叉耐药、结核复发、患者QTC间期延长[19]。本研究观察组治疗期间不良反应有QTC 间期延长、肝功能损伤、白细胞减少、咯血、心律失常、恶心呕吐等，与金武[20]报道的湖北地区贝达喹啉治疗MDR-TB 后不良反应观察结果相似，表明贝达喹啉治疗MDR-TB疗效确切且临床安全性较高，可有效提高治愈率，为MDRTB的治疗提供了新思路。观察组QTC间期延长发生率高于对照组（P＜0.05），两组其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与胡春梅等[21]的研究相近，表明贝达喹啉的不良反应发生率与常规治疗相当，但仍需Ⅲ期临床试验进一步验证。

综上所述，使用24周的贝达喹啉联合其他药物治疗MDR-TB 可明显提高痰MTB 培养阴转率，缩短阴转时间，其机制可能与调节T 淋巴细胞亚群水平有关，虽然QTC 间期延长较普遍，但患者总体耐受性良好，有临床推广意义。