肺出血-肾炎综合征与Goodpasture病

许书添 胡伟新

很多疾病状态可同时造成肺部和肾脏损伤,引起多种临床综合征或疾病。肺和肾脏功能同时衰竭的状态广义上称为肺-肾综合征,最常见的疾病状态是急性肾损伤时液体负荷过多造成肺水肿及肾衰竭合并肺部感染。当肺损伤表现为肺泡出血,肾损伤以急进性肾小球肾炎(RPGN,肾活检病理表现新月体性肾炎)为特征时,称为肺出血-肾炎综合征或Goodpasture综合征。肺出血-肾炎综合征并不是单一的一种疾病,而是包含两大类疾病,一类由特异性抗肾小球基膜(GBM)抗体介导,同时损伤肺泡和肾小球毛细血管基膜,命名为Goodpasture病,也称为抗GBM病(如果仅有肾损伤则称为抗GBM肾炎)；另一类是系统性自身免疫病,最常见的是抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎；其他疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)、过敏性紫癜、冷球蛋白血症、类风湿性关节关等(表1)。因此,临床表现为肺出血和RPGN时,必须及早明确其病因。

据报道Goodpasture病年发病率为0.5～1.6/100万人[1],抗GBM肾炎占肾活检病例的0.21%[2]。尽管Goodpasture病的发病率很低,但其导致的肺和肾损伤发展迅速,如不及时治疗，弥漫肺出血可导致患者快速死亡,严重肾损伤可导致不可逆的终末期肾衰竭。因此,Goodpasture病需及时诊断和积极治疗,才能改善患者预后。抗GBM抗体是判定肺出血-肾炎综合征病因及诊断Goodpasture病的金标准。但近来研究发现,抗GBM抗体存在假阳性、假阴性及抗GBM抗体和ANCA“双阳性”状态,给Goodpasture病的临床诊断和治疗带来挑战。因此,应强调肾活检在诊断Goodpasture病中的重要性。本文主要介绍Goodpasture病的研究和诊疗新进展,旨在帮助临床医师尽早识别此类致病性疾病,避免延误诊断,从而早期治疗,改善预后。

一、Goodpasture病的靶抗原和抗GBM抗体

Goodpasture病的致病性抗体即抗GBM抗体,其靶抗原(也称为Goodpasture抗原)是Ⅳ型胶原α3链的非胶原区(NC1)[α3(Ⅳ)NC1],包括其中的EA和EB抗原决定簇[3]。在正常情况下,该抗原隐蔽于基膜Ⅳ型胶原的非胶原区。在环境因素或其他触发因素的作用下,导致该抗原决定簇暴露,从而诱发自身免疫反应,形成抗GBM抗体。由于Goodpasture抗原同时存在于肺泡基膜及肾脏GBM、肾小管基膜(TBM)和肾小囊基膜,因此抗GBM的自身抗体可同时引起肺泡和肾毛细血管袢损伤、断裂,导致肺出血及肾小球新月体形成。

Goodpasture病的发生与遗传和环境因素相关。HLA-DRB1*1501、HLA-DR*03和DRB1*04基因型是Goodpasture病的易感基因[4-5]。环境因素如上呼吸道感染[6]、吸烟或吸入碳氢化合物,可使肺泡基膜受损,Ⅳ型胶原的抗原表位暴露,导致自身免疫反应[7]。

血清抗GBM抗体不仅对于Goodpasture病的诊断具有重要价值,抗GBM抗体滴度还与患者病情严重度和预后相关[8]。抗GBM抗体滴度高的患者血清肌酐和肾小球新月体比例更高。动态监测血清抗GBM抗体滴度对于判断病情变化和疗效均有重要意义。因此,抗GBM抗体的检测方法备受关注。抗GBM抗体检测方法包括流式荧光检测技术(luminex)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫荧光法和免疫印迹法。流式荧光检测技术敏感性和特异性最高，均为100%；ELISA应用最为广泛,敏感性和特异性较高(90.0%和94.7%),操作简单；免疫荧光法只能定性,不能定量,且敏感性较差。因此,前两种检测方法已经成为检测抗GBM抗体的标准方法。

临床上应关注抗GBM抗体的亚型及假阳性、假阴性情况。抗GBM抗体包含IgG1、IgG2、IgG3、IgG4亚型,IgG1和IgG3抗GBM抗体最为常见,IgG3激活补体的能力最强,IgG1和IgG3与Fc受体的结合力最强,因而致病性强[9-10]。少数患者存在IgG4亚型或IgA型抗GBM抗体。但目前常用的ELISA试剂只能检测IgG1亚型抗GBM抗体,循环抗GBM抗体滴度很低或亲和力低,ELISA无法检测到而导致抗GBM抗体假阴性[11-12]。有研究报道依靠共振生物传感器这样的高灵敏度技术才能检测到循环抗GBM抗体的罕见病例[13]。GBM抗原不同也可导致抗GBM抗体检测阴性。早期检测方法使用的GBM抗原包含所有α3(Ⅳ)胶原链的可溶性GBM,但现代分析使用重组的α3(Ⅳ)。因此,不同的抗体靶标表位[包含在α1或α4(Ⅳ)胶原链内,或针对Alport综合征[α5(Ⅳ)基因缺陷]患者移植后出现抗GBM病,抗α5(Ⅳ)的抗GBM抗体无法通过传统方法检测。此外,有报道发现循环抗GBM抗体阳性、但受累组织无抗体沉积的病例。可能是由于未在体内暴露的肾小球隐表位的表达差异所致[14]。另一方面,如果循环中存在多克隆抗体激活状态如丙型病毒性肝炎或艾滋病时,也可导致抗GBM抗体假阳性结果。

由于血清抗GBM抗体检测可能有假阳性和假阴性结果,所以仅基于血清抗GBM抗体“阴性”结果可能会遗漏抗GBM病的诊断。因此,肾活检组织抗GBM抗体免疫组化染色检查对诊断抗GBM病至关重要。

需要注意的是,21%～38%抗GBM抗体阳性的患者合并ANCA阳性(“双阳性”),ANCA类型以髓过氧化物酶(MPO)-ANCA为主(约占66%～81%)[15]。在ANCA阳性患者中,也有8%～14%的患者为抗GBM抗体阳性。这些“双阳性”患者的抗GBM靶抗原多为α5(Ⅳ),而不是α3(Ⅳ)。“双阳性”患者的特点包括：(1)发病年龄大(中位发病年龄62岁),与ANCA相关血管炎患者一致(中位发病年龄65岁)；(2)肾脏远期预后与抗GBM肾炎相近,低于ANCA相关性肾炎[16-17]。因此,对于肺出血-肾炎综合征的患者,需同时检测抗GBM抗体及ANCA。

二、Goodpasture病的临床表现及其病理基础

Goodpasture病好发于男性青壮年,也可见于老年人群,60～70岁为第二个发病高峰年龄。患者病初可有发热、乏力、消瘦等全身表现,但因症状轻易被忽视。肺部和肾脏可先后或同时发病,也可各自单独受累。

Goodpasture病肺损伤的病理改变特征为坏死性肺泡炎、肺泡毛细血管炎和肺泡出血、肺泡基底膜增厚或断裂、肺泡间隔坏死。肺泡内可见含铁血黄素细胞,肺泡间质炎症浸润或肺间质纤维化。免疫荧光检查可见肺泡基膜IgG和C3呈连续或不连续线状沉积。这些病理改变可导致肺出血，影像学检查结果可显示肺部浸润性病变。轻者临床表现仅有咳嗽或痰中带血丝,重者则出现大咯血,伴胸闷、气促、脉搏血氧饱和度下降或呼吸衰竭,但不伴发热或胸痛。急性、弥漫性肺泡出血可使血色素在48小时内下降超过2 g/L,或失血性休克,甚至窒息危及生命。胸部CT可见双侧或单侧肺部阴影或渗出影,严重者可表现为双肺布满棉絮状渗出,但肺尖及肺底很少累及。肺功能检查的一氧化碳摄取率(KCo)升高且通常早于影像学改变，但这项检查不推荐在危重症患者中应用。肺出血控制后,肺部影像学阴影通常在1～2周内完全吸收。反复肺出血可遗留肺弥漫性网格状改变,提示肺间质纤维化。

Goodpasture病的肾脏病理特征为新月体性肾炎、肾小球纤维素样坏死和IgG沿肾小球血管袢线状沉积。病程早期，新月体多为环状细胞性新月体,新月体比例常达100%。病变肾小球内无免疫复合物沉积和细胞增生,这一病变特征有助于与免疫复合物性新月体肾炎相鉴别。新月体病变可较快向纤维性新月体、肾小球节段或球性硬化及间质纤维化进展。免疫荧光检查可见特征性表现,即IgG沿肾小球毛细血管袢呈线状沉积,常伴有少许颗粒状或非连续性C3沉积。但当新月体挤压肾小球毛细血管袢致其开放不佳时,线状IgG沉积可不典型。电镜下抗GBM病患者肾小球无电子致密物沉积,如肾小球有电子致密物沉积,通常提示抗GBM病伴其他免疫复合物性肾小球疾病,如IgA肾病、膜性肾病[18]。

抗GBM病的肾脏损伤表现为RPGN。绝大多数患者存在大量血尿甚至肉眼血尿,可有红细胞管型,伴少～中等量蛋白尿。发病后快速出现少尿,进而无尿,肾功能进行性恶化。因此,大多数患者需要肾脏替代治疗。少数新月体比例低的病例可仅表现为尿液常规检查结果异常,肾功能正常或轻度损伤。

三、肺出血-肾炎综合征的鉴别诊断

当患者临床表现为肺出血-肾炎综合征时,临床需快速、正确判断其病因(表1)。急诊送检抗GBM抗体和ANCA(要求24小时内出报告结果)可尽快明确是否为Goodpasture病或ANCA相关血管炎,或“双阳性”疾病。还应同时检测自身抗体谱[抗核抗体(ANA)、抗ds-DNA抗体、ENA多肽谱抗体、抗磷脂抗体等]和补体,以排除是否存在SLE或干燥综合征等系统性自身免疫性疾病。一般而言,青年男性患者表现为肺出血-肾炎综合征时,如血清抗GBM抗体阳性,临床可诊断为Goodpasture病,并迅速启动Goodpasture病的治疗流程。中老年患者如果ANCA阳性,通常指向ANCA相关血管炎。由于抗GBM抗体存在假阳性、假阴性或双阳性的情况,因此,在病情稳定后,仍应积极考虑行肾组织活检以明确诊断。

表1 肺出血-肾炎综合征的鉴别诊断

四、Goodpasture病的治疗与转归

Goodpasture病是一种快速致死性疾病,尤其合并弥漫性肺出血时,一旦确诊应立即给予大剂量糖皮质激素静脉注射、血浆置换(PE)或免疫吸附(IA)及环磷酰胺(CTX)治疗,以迅速达到清除循环致病性抗GBM抗体,促进肺出血和肾小球新月体消散。同时加强对肺和肾脏的功能支持及预防感染。另一方面,对肾功能恢复的可能性极小(无尿、需透析治疗且肾活检显示100%新月体)而无肺出血的患者,应避免过强免疫抑制治疗。

1.大剂量糖皮质激素：早期给予糖皮质激素治疗对于迅速控制急性炎症反应、改变T淋巴细胞功能状态及改善患者长期预后具有重要意义。合并严重肺出血时需大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗。糖皮质激素静脉冲击可与FE同时进行,一般静脉给予甲泼尼松龙(MP)每日500～1 000 mg,连续3天,注意避免后续继发感染或消化道出血。待MP冲击结束后,改为泼尼松每日1 mg/kg(每日最大剂量60 mg)口服6～8周后逐渐减量,在6～9个月内逐渐停用。

2.清除抗GBM抗体：应用PE或IA能快速清除循环抗GBM抗体,可有效缓解肺出血,改善预后。因此,对有严重肺出血的Goodpasture病,应采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗与PE或IA治疗同时进行。PE治疗方案通常每次置换血浆50 ml/kg(每次最多4 L),每天置换1次,直至血清抗GBM抗体转阴或肺出血缓解；或连续置换14次。PE采用5%白蛋白作为置换液,每次PE治疗结束可静脉输注200～400 ml新鲜冰冻血浆。除传统PE外,可采用双重滤过血浆置换(DFPP)清除循环抗体,治疗结束后补充400 ml新鲜冰冻血浆以改善凝血功能[19]。

葡萄球菌A蛋白免疫吸附柱可选择性、高亲和力吸附IgG型(包括IgG1、IgG2和IgG4型)抗GBM抗体,其清除循环抗GBM的效率高于血浆置换,且无需补充血浆制品,不影响凝血功能,吸附柱还可重复使用[19-20]。IA的治疗方案为每日或隔日治疗1次,每次吸附血浆量为4 000～6 000 ml。根据循环抗GBM抗体及IgG水平,5～10次IA为1个疗程。IA治疗结束后,如IgG<3 g/L或并发感染时,可静脉补充免疫球蛋白(100～400 mg/kg)。

尽管PE或IA能清除循环抗GBM抗体,但无法清除与组织结合的抗GBM抗体。最新研究发现，一种由化脓性链球菌分泌的IgG降解酶(IdeS)可切割循环和沉淀于组织的抗GBM抗体,抑制抗GBM抗体介导的免疫效应。动物实验已显示IdeS治疗可清除肾小球内抗GBM抗体的Fc段,通过减轻肾小球炎症和补体活化减少蛋白尿的产生[21]。

3.其他免疫抑制剂：在PE或IA之后,为了减少抗GBM抗体的产生,可采用糖皮质激素联合CTX治疗。CTX的治疗疗程取决于临床表现及抗GBM抗体转阴的时间。对一线治疗无效的患者,有利妥昔单抗(RTX)2剂方案治疗的个案或小样本研究报道[22-23]。

在强化免疫抑制治疗的同时,需注意预防感染(如复方磺胺甲噁唑预防耶氏肺孢子菌肺炎)、消化道出血及骨质疏松等。

Goodpasture病总体预后不佳,1年的存活率仅为67%～94%,肾脏存活率仅为15%～58%。在PE应用后,患者存活率明显升高,但肾脏预后无明显改善。对依赖肾脏替代治疗、血肌酐>500 μmol/L及肾活检显示100%环状新月体的患者,肾功能常难以恢复。对进入终末期肾衰竭阶段的患者,多数学者主张在抗GBM抗体转阴6个月,或至少治疗1年后方可接受肾移植,以降低移植肾抗GBM肾炎的复发率。

肺出血-肾炎综合征是一类病情危重、预后较差的临床综合征,临床应争分夺秒排查是否为Goodpasture病或ANCA相关血管炎或其他系统性疾病。对有严重肺出血的Goodpasture病患者,需给予大剂量糖皮质激素联合PE或IA治疗有效控制肺出血,挽救生命,改善肾脏预后。同时需加强脏器功能支持治疗,防治感染合并症。