含黄芪治疗气虚血瘀证的中成药干预糖尿病周围神经病变的研究进展

叶晓滨

厦门市思明区筼筜街道社区卫生服务中心，福建 厦门 361012

最常见的微血管并发症是糖尿病神经病变，DM最常见的慢性并发症是DPN，它是DM所致周围神经和自主神经损伤的一种形式，占全世界所有神经病病例的一半[1]，DPN早期病理改变以小神经纤维损伤为主，之后使糖尿病足溃疡和下肢截肢的病情加速，发病率高，死亡率高，患者生活质量差。当代医家通过临床试验得出DPN的病理环节包含神经微环境破坏与神经营养因子缺乏、微循环障碍和免疫异常等相关因素，现代医学改善DPN病理疼痛的发展主要通过降血糖、降血脂、抗氧化和抗炎作用等症状性治疗来实现，临床治疗效果不乐观。调查研究[2]发现，DPN的发病率增长趋势仍不断上升，干预DPN是目前临床研究重点内容之一。中医药在糖尿病及其慢性并发症的防治方面具有一定的优势，在治疗DPN方面也显示出其优势，黄芪及其中成药作为临床常用中医药，能够治疗各种气虚瘀血阻滞病患，显著改善DPN患者的周围神经功能，本文就近年来黄芪及其中成药的黄芪对DPN干预作用进行综述。

1 糖尿病周围神经病变的中医病因病机

在中医中并未出现DPN的病名及病症，但对其症状、病因病机有相关记载。《王旭高医案》、《证治要诀》以及朱丹溪在《丹溪心法》等相关文献有消渴的DPN症状以及后期神经和眼球病变的描述和记载[3]，依据合临床表现，归属于中医“痹证”“痿证”范畴，主要特点有“麻、凉、痛、痿”。虽然各位医家对DPN的病因病机有不同的观点，但都认为DPN以气虚或阴虚或者阴阳两虚为本，以气滞、痰凝、血瘀为标，本虚标实，且虚实夹杂。可见，DPN的病理基础是消渴日久，气血不和，血行凝滞，脉络痹阻。经过DPN中医辨证论治后对证型进行划分，呈现气虚血瘀、 阴虚血瘀及痰瘀阻络等六大类，其中所有证型中比例最高的是气虚血瘀证[4]。气虚和血瘀贯穿疾病始终，糖尿病中晚期病程较长易耗伤元气，久病则气虚，随年纪渐长，脏腑功能逐渐减退，元气自衰；所食肥甘厚味、辛辣香燥之物损伤脾脏运化，胃的受纳腐熟，水谷精微化生不足，后天乏源等渐渐导致其他脏腑气虚。过度的劳神和思虑也是气虚的原因之一，脾在志为思，直接影响脾脏运化功能，心藏神主血，血为气之母，过度劳神耗伤心血；气为血之帅，气虚致血液运行不畅，久易致血瘀。DPN患者呈现肢体麻木，挛急疼痛，肌肉无力以及萎缩等临床症状正是气虚血瘀的体现。

2 含黄芪治疗气虚血瘀证的中成药干预糖尿病周围神经病变

气虚血瘀证的病机较为复杂，证候多样，病情缠绵难愈，可累及脏腑的气血津液。气虚无以行血，血行不畅易致脉络阻滞，瘀血停滞，新血不生，气血不足致筋脉失养，现肢体麻木或感觉障碍[5]。DPN患者临床现神疲、懒言、自汗、畏风或者舌体胖大等气虚症状，说明在DPN发病过程中的起主导作用的是气虚。因此，迁延不愈的症结是气虚，造成本病的主要原因是血瘀，对于气虚血瘀型DPN患者中医治疗应采用益气扶正、化瘀通络为主，益气则瘀血可散，化瘀则气血自生，进而本病可愈。治疗以温通阳气与益气健脾同用，使气得行，阳得通，阳气温煦四肢；养血与活血结合，生养之血布达全身，荣养血脉筋骨；益气与养血相伴，子母互助，气有养，血得行，气血为人体所用，应当以益气和养血并用，活血和通络并重作为临床治疗原则。以下对含黄芪治疗气虚血瘀证的中成药干预DPN研究现状进行概述。

2.1 黄芪 黄芪，来源于豆科植物黄芪的干燥根，为补气益卫之良药。黄芪益卫固表和补气升阳的功效可以祛除风邪和湿邪，缓解DPN患者的痹痛，黄芪性味为甘，补益人体，辅助正气，可改善DPN患者气虚、气血两虚甚至阴阳两虚。另外黄芪归脾经，可疏通并健运脾气，使水谷精微输布四肢，使DPN患者四肢麻木无力的症状得以缓解，黄芪补气益气的功效又符合中医理论关于“气能生血”之学说。张伏芝等[6]通过中医临床文献分析研究中医治疗DPN的临床用药规律，表明黄芪中的活性成分——黄芪甲苷和黄芪多糖有改善DPN的作用。其中，黄芪甲苷[7]能改善有髓神经纤维脱髓鞘和神经外膜糖化蛋白的沉积现象，提高神经细胞膜和红细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，神经组织中谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH-Px)活性，抑制醛糖还原酶(Aldose reductase EC 1.1.1.21 AR)异常表达，降低神经和红细胞晚期糖基化终末产物的累积，提高神经传导速度和神经敏感性。黄芪甲苷还能提高细胞存活率，使上清液中8-羟基脱氧鸟苷酸含量下降，保护高糖诱导的SH-SY5 Y细胞凋亡。黄芪多糖[8]可提高脑组织神经生长因子的表达，激活神经存活信号通路，促进相关基因的转录，抑制神经元凋亡，以降低脑组织衰老和神经元受损的风险。综上，通过药理学研究发现，单味药黄芪的有效成分黄芪甲苷和黄芪多糖通过激活神经细胞信号通路表达以发挥作用，从中医角度看，黄芪的益气活血功效能有效改善患者证候，直达病机。因此，黄芪可有效干预DPN损害。

2.2 黄芪桂枝五物汤 黄芪桂枝五物汤是《金匮要略》中的方剂，黄芪和桂枝共为君药，还有芍药、生姜和大枣构成，有通阳益气、和营卫，行痹痛之功，临床上可用于治疗血痹虚劳，适合DPN以气虚为本，血瘀为标的病机特点。Pang等[9]研究表明，黄芪桂枝五物方治疗DPN的作用机制，可能通过改善多种神经营养因子的表达，促进血液流动，减少自由基的产生来完成。同时，黄芪桂枝五物汤能发挥多种治疗作用，是通过作用于多个靶点实现的。方中黄芪和芍药均能降血糖，黄芪除能降低血液黏度，又能抑制凝血和血小板聚集，桂枝通过扩张血管，调整血液循环，因此全方能减轻DPN的症状，提高临床综合疗效。方颖等[10]通过DPN大鼠模型，研究黄芪桂枝五物汤治疗DPN的作用机制，可能与阻断晚期糖基化终产物(Advanced glycation end products，AGEs)/晚期糖基化终产物受体(Receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)/核转录因子-κB(Nuclear transcription factor-κB, NF-κB)信号通路中组织细胞表面RAGE表达、抑制NF-κB激活及其引发肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α触发的氧化应激和过度炎症反应，避免细胞受损和功能紊乱有关。综上，黄芪桂枝五物汤从方剂配伍角度看，黄芪与桂枝配伍，发挥益气温阳、活血通脉的功效，可使益气温经之功效大增，改善患者临床症状，同时桂姜可调和营卫，姜枣可调和脾胃，五药共用，改善气虚亏虚，疏通经络；从现代基础研究[11]看，黄芪桂枝五物汤可降低血清炎症因子，减轻周围神经组织的炎反应，阻断相关信号传导通路，达到神经的恢复与再生。

2.3 参芪降糖颗粒 参芪降糖颗粒主要由五味子、黄芪、山药等11种中草药配制而成，具有滋阴生津、健脾和胃以及滋肾固本的作用，能调血脂，降血糖，促进胰岛素分泌。通过调节气虚，滋补肝肾，抑制核转录因子-κB活性，抑制坐骨神经中蛋白激酶表达来减缓周围神经病变[12]。此外，氧化应激被公认为是DPN发生发展的核心[13]，黄芪含有抗氧化活性较强的成分——黄芪甲苷、黄芪多糖和异黄酮，抑制自由基产生，进而保护细胞，提高机体抗氧化酶活力；方中所含成分人参超氧化物歧化酶活力相对稳定，抗氧化作用显著。黄芪甲苷还可以抑制高糖诱导的系膜细胞增殖；黄芪中所含主要异黄酮具有抑制衰老诱导的内皮细胞凋亡的作用；地黄提取物可降低血尿素氮水平。参芪降糖颗粒通过体外实验显示是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂[14]，在肾脏有多个靶点，通过降低DM模型大鼠肾小球和肾小管细胞凋亡率，减缓肾纤维化对肾进行保护。综上，参芪降糖颗粒通过对糖尿病周围神经病变患者气阴两伤,脉络瘀阻的病机发挥益气养阴,滋脾补肾之功；现代研究[15]证实参芪降糖颗粒通过抑制核转录因子NF活性, 抑制坐骨神经中蛋白激酶表达, 从而减缓周围神经病变，这样的作用机制与黄芪的有效成分黄芪甲苷抑制细胞凋亡密切相关；同时参芪降糖颗粒的作用机制仍是多靶点、多途径的作用过程，仍需进一步的基础研究。

2.4 复方血栓通胶囊 复方血栓通胶囊由四种珍贵药材构成，三七、丹参、黄芪和玄参是其成分，全方通过益气、活血、化瘀实现扩张血管，抗血栓，能改善微循环，提高抗缺氧。脑源性神经营养因子(Brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)，出自神经营养因子家族，在大脑发育过程中调节神经元的生长、分化和存活，参与外周神经系统、中枢神经系统的可塑性和发育，影响分化和增殖，还影响突触活动，可以改善神经传导功能。研究证明[16]2型DM患者的血清BDNF水平显著降低，BDNF的平衡有助于糖代谢。此外，BDNF可以降低神经元的兴奋性来减轻DM患者的疼痛症状，并且抑制肠神经胶质细胞凋亡，可能是DPN疼痛治疗的潜在靶点[17]。因此，反映周围神经受损的情况可通过BDNF的含量来衡量；反映神经细胞炎症损伤的重要因子是TNF-α；白细胞介素-6(Interleukin- 6，IL- 6)的含量充分反映炎症反应的程度，且与TNF-α相互影响。复方血栓通胶囊治疗DPN的作用机制，实验证明[18]与增加血清中BDNF含量，改善神经的营养作用，降低血清中TNF-α、IL- 6的含量，减轻炎症反应，起到神经保护作用有关，BDNF的上调对DPN有一定保护作用。综上，复方血栓通胶囊以益气活血为主，以改善患者中医证候，其现代作用机制主要为增加血清神经营养因子，降低炎症反应，这与组成药物密切相关，三七的有效成分三七总皂苷可减少白细胞移动指数，阻止炎症细胞增生，降低炎症反应；黄芪多糖可显著降低神经细胞凋亡数量，改善神经功能，进一步发挥营养脑神经作用。

2.5 木丹颗粒 木丹颗粒有黄芪和川芎等补气补血成分，还有赤芍、丹参、苏木、鸡血藤、延胡索等多种中草药，全方能益气、补血活血、通络止痛。方中含有当归多糖等多糖成分，有提高抗氧化酶活性、清除自由基，抑制脂质过氧化，抗氧化、抗衰老等作用，可以通过减少细胞内自由基来改善衰老和与年龄有关的疾病。苏木中主要成分——巴西苏木素，药理活性有抗炎、抗氧化和免疫调节，研究[19]表明苏木提取物能保护神经元，来源于其可调节神经元凋亡、神经炎症和轴突生成，这些生物过程可能受150个已识别的潜在靶蛋白控制，并且通过提升血清谷胱甘肽的含量，降低血清IL-6的含量来治疗DPN。研究[20]发现，木丹颗粒有抗凝、调脂、溶栓、祛除血管内瘀血和恢复受损神经弹性的作用。木丹颗粒可通过影响神经组织Na+-K+-ATP酶的代谢及神经组织中的环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷含量修复神经功能[21]；还可以增强微循环的抗氧化能力，减少氧化损伤来修复受损神经，另外还可以通过调节神经代谢物水平，增加神经传导速度，缓解身体疼痛症状和改善微循环来延缓或逆转DPN的发生和发展[22]。综上，木丹颗粒同样发挥益气活血通络之功，方中苏木可强壮筋骨，进一步减轻患者乏力不适的临床证候，而现代药理研究[23]显示了黄芪和当归都含有多糖成分，可进一步发挥抗氧化作用，减轻炎症反应，强壮筋骨的苏木有效成分巴西苏木素可保护受损神经细胞，起到营养神经作用，该中成药可改善血液循环，对于糖尿病周围神经病变的治疗疗效确切。

2.6 芪参益气滴丸 芪参益气滴丸是治疗胸痹的常用药，对气虚血瘀型心血管疾病的治疗有效，含有降香、三七、黄芪和丹参四味珍贵药材，有益气扶正、化瘀通络的功效。研究[24]表明，芪参益气滴丸有改善微循环，降低机体血液黏度，保护血管内皮功能，还可以通过降低血液炎症因子水平以促进神经功能改善，有助于DPN患者日常生活能力的提升，治疗效果显著。胰岛素样生长因子-1(Insulin-Like Growth Fastor-1，IGF-1)与神经功能缺损密切相关，可降低神经细胞坏死和凋亡，神经系统中神经细胞在组织受损时分泌大量内源性IGF-1，芪参益气滴丸可有效降低TNF-α、IL- 6和IGF-1，抑制机体炎症反应。PI3K/Akt通路调控异常，与包括神经系统疾病在内的多种人类疾病有关，Akt是直接抑制促凋亡蛋白细胞存活的主要介质，对糖代谢的调控意义重大，芪参益气滴丸通过激活PI3K/Akt通路保护细胞免受高糖损伤，减少细胞凋亡[25]。综上，糖尿病周围神经病变可造成患者血管闭塞，血管内皮细胞受损，产生炎症反应，芪参益气滴丸不仅在心血管领域突出，其相通的作用机制即改善微循环，保护血管内皮功能同样适用于糖尿病周围神经病变的患者，大量的基础研究也进一步证实了该中成药的临床疗效及其作用机制。

图1 含黄芪中成药治疗糖尿病周围神经病变示意图

3 讨论

黄芪是治疗DM及其并发症的要药，被广泛应用于临床。黄芪在益气养阴活血方中用的最多，其益气生津，生津而不伤阴，补气而不刚燥，适于治疗消渴。同时，久病必虚，黄芪可补气健脾益肺，亦可补气消肿，亦可补气通络，托毒、排脓生肌；与祛邪药同用扶正祛邪，与补益药同用益气补虚，能有效地治疗DM的各种并发症。

研究发现糖尿病周围神经病变的病机是消渴日久，气血不和，血行凝滞，脉络痹阻，因此益气活血通络为治疗大法，黄芪作为常用益气活血中药，在改善糖尿病周围神经病变证候中发挥关键作用，其有效成分黄芪甲苷和黄芪多糖通过激活神经细胞信号通路表达以发挥作用，中成药制剂黄芪桂枝五物汤、参芪降糖颗粒、复方血栓通胶囊、木丹颗粒、参芪益气滴丸均以黄芪为基础，发挥益气活血，疏通经脉作用，直达病机；另一方面现代基础研究证实此类中成药可很好发挥营养神经细胞因子，降低血清炎症因子，促进细胞的修复与再生，但中成药作用途径也是多靶点、多途径，还需更多的基础研究进行进一步验证。

黄芪及其中成药干预DPN取得了一定的疗效，但其研究多停留于动物模型中，关于其临床应用研究的内容还相对较少。中草药化合物所含成分十分复杂和丰富，目前仅对少数化合物进行了研究，这些成分在临床实践中的安全性也必须得到解决，但这些提取物和化合物的毒理学研究文献资料十分匮乏。西医治疗基础上联合中成药可明显提高DPN的临床疗效，但是必须基于中医辨证论治。为了充分挖掘中草药和中成药的药用潜力，必须通过创新来弥合实验结果与临床应用之间的差距。