狭窄几何参数评估稳定型冠心病心肌灌注效能的指导价值

白兰 李娜 冯懿俐 席晓璐 孙昊 许可乔爱科 杨海胜 刘健 刘有军

0 引言

冠心病的病理基础[1]是动脉粥样硬化引起管腔狭窄病变，狭窄程度超过70%的严重病变可导致局域心肌血流灌注不足，而定义狭窄程度在50%～70%的病变为临界病变，部分临界病变可能引起不良的心肌灌注。在冠状动脉病变研究领域，心肌灌注不足与狭窄间无绝对相关性，根据一定指标对病变是否会导致心肌灌注不足行稳健无创预测，可为明确病变血流动力学功能及意义和预测冠脉事件危险性提供有效理论支撑，辅助临床制定对应的介入或手术治疗策略。

据调研，评估冠状动脉病变是否可导致相关部位心肌缺血的医学手段包括形态学和功能性评价两种。冠状动脉造影(coronary computed tomography angiography，CCTA)已被证实可实现无创性描述冠脉病变形态学特征，是辅助冠心病诊断的重要手段[2-3,7]，但其单一的通过冠状动脉形态学改变无法获知病变血管局部血流灌注情况及预后。冠脉造影影像手段结合心电功能检查，可判断病变是否导致心肌灌注不足。血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)是否小于0.80，是从功能上判断病变的血流动力学是否发生改变[4]的最有效指标，但该指标基于有创性检查手段，受试者在实施过程中需承受可能对腺苷等扩张性药物发生不耐受反应的风险。

某些冠脉病变的特定结构是导致心肌灌注效能不良，进而引起功能性心肌缺血的首要原因。有研究明确提出病变累及长度、病变严重程度(最小直径与正常血管直径的比值)、狭窄偏角等几何参数[5]可能是引起不良心肌灌注的形态学特征，诸多关于阐明心肌缺血与狭窄间影响规律或明确其关系的研究在展开。Ben-Dor等[6-8]的回顾性研究阐明冠状动脉病变最小管腔横截面积(minimum lumen area，MLA)与心肌灌注不良间的潜在关联，MLA>4 mm2与较低的不良事件发生率相关，同时前瞻性冠心病试验结果表明MLA<4 mm2是与不良事件相关的原因之一。Tonino等[9]研究表明，冠状动脉狭窄程度与心肌灌注之间存在正相关影响关系。Shibutani等[10-13]提出狭窄病变长度是冠状动脉狭窄功能意义的决定因素，是除狭窄程度因素外较重要的形态几何参数，该项冠脉几何参数与心肌灌注效能之间存在一定相关性。

目前，血流储备分数已被一致认为是描述心肌功能是否健全的“金标准”[14-15]，但关于无创评估心肌灌注效能的指标莫衷一是。CCTA具有准确识别狭窄或管腔内粥样斑块的技术优势，被公认为一项用于诊断冠心病的“金指标”，是一项用于获取病变几何形态等参数的重要图像技术手段，但存在仅能提供冠状动脉病变的解剖学信息，不能进行功能评价的缺陷。鉴于心肌灌注效能与狭窄间的不绝对相关特性，一项评估病变与心肌缺血关系的指标亟待提出。本研究将通过CCTA和FFR手段获取54例稳定型冠心病患者病变参数及血流储备能力信息，统计探讨病变几何参数，包括α值(反映病变严重程度，α=Dmin/Dnormal)，β值(反映病变累及长度)，α×β值(反映局部心肌血流供需关系)对于FFR的统计学影响。拟提出一项与上述参数相关联的指标用以预测狭窄病变是否会导致功能性心肌缺血，解决心肌灌注效能与狭窄间无绝对相关性的问题，为明确病变血流动力学功能及意义和预测冠脉事件危险性提供有效理论支撑，辅助临床制定对应的介入或手术治疗策略。

1 资料与方法

1.1 统计数据来源

从北京大学人民医院心内科选取54例稳定型冠心病患者作为研究对象，其中包括47处单病灶病变，7处多病灶病变，其中，多病灶病变中存在1例三病灶病变，6例双病灶病变，共62处狭窄病变。排除急性心肌梗死(MI)、小血管病变(定义为血管直径<2.5 mm)或N1型血管病变[16]，CCTA明确病变狭窄程度介于35%～85%。通过CCTA和FFR手段对患者进行评估，所有检查均获得每位患者的书面知情同意。

1.2 实验方法

CCTA检查通过Philips Brilliance iCT (256层) CT机实现，采用前门控扫描方式，扫描层厚0.9 mm，层间距0.45 mm，重建矩阵512×512。患者呈仰卧位，扫描方向为由头侧至足侧，扫描范围于气管隆突下至横膈，覆盖整个心脏，感兴趣区(region of interesting，ROI)设在冠状动脉段。换向器以0.5 mm/s或1.0 mm/s的速度从远端冠状动脉通过靶狭窄处拉到近端，图像被记录在录像带或光盘上，用于离线分析，由技术人员和临床医生对图像定量分析。

图1为某段血管病变区域选取和测量位置示意，研究中血管病变严重程度α的测算方法是最小管腔直径与正常管腔直径的比值[17]，追踪病灶始末两处管腔直径并作均值处理得到正常管腔直径；将血管病变累及长度β定义为病灶发生至病灶结束沿血管中心线的投影长度。需要补充说明的是，针对7例病变不连续的多病灶病变患者，每处病灶的病变严重程度α以及血管病变累及长度β的测算方法与单病灶测算方法相同。多病灶病例的α×β值由各处病灶α×β值作叠加计算得到。

图1 某段血管感兴趣区域选取和病变测量位置Figure 1 Region of interest selection and location of lesion measurement

为了评估FFR，采用0.014 in(1 in=2.54 cm)压力导丝(pressure wire，Radi)实现压力测量[18]，在静脉被注射腺苷药物达到最大充血状态时[右冠脉的临床剂量为140 μg/(kg·min)，左冠脉的临床剂量为180 μg/(kg·min)]，测量狭窄远端30 mm处位置的平均压力，届时通过导管测量主动脉压。压力导丝测量的病变远端压力与引导导管测量的主动脉平均压力的比值即为有创FFR值。本研究根据血管病变程度将病例划分为轻度组(α<50%)、中度组(50%≤α≤69%)、重度组(70%≤α≤85%)。54例受试者基础临床信息及病灶特征如表1所示。

表1 基础临床信息及病灶特征Table 1 Baseline clinical information and lesion specific characteristics

为评估狭窄几何参数预测稳定型冠心病心肌灌注效能的价值，首先根据病灶α值将病灶划分为轻度组(α<50%)、中度组(50%≤α≤69%)、重度组(70%≤α≤85%)，采用IBM SPSS Statics 22.0进行统计分析，通过Pearson相关分析方法分析FFR与α分组间以及FFR与β参数间相关性。此外，为了更加真实地对比FFR与α、β参数间的独立相关性，本研究拟采用偏相关分析方法分别对α、β进行偏相关分析。基于Pearson相关分析方法分析FFR与α×β指标间的相关性和变异性，并通过卡方检验获得显著性水平最高时的临界评价值，并根据α×β指标确定的临界值建立受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)进行分析，进而量化预测FFR≥0.8的最佳截断值。

2 结果

2.1 FFR与α值分组间相关性分析

如图2中4幅图分别展示了3组α分组和全部患者α数据与FFR间的相关性的散点图。

图2 FFR与α值分组间相关性分析Figure 2 Correlation analysis between FFR and certain α value groups

相关性散点图明确展示了FFR与α值分组间的相关性，结果发现各组内α值与FFR值间无显著相关性(P>0.05)，不同α值组间的数值结果的差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 α、β与FFR间的独立影响分析

通过偏相关分析方法探究α、β参数对于FFR的独立影响，可以明显看出剔除控制变量β影响后，FFR与α间的偏相关系数为0.015，显著性水平为0.915，表明FFR与α几乎不存在相关关系(P>0.01)。相应的，剔除控制变量α影响后，FFR与β间的偏相关系数为-0.535，显著性水平为0.000<0.001，相关性在 0.01水平上显著(表2)，结果表明FFR与β间存在强相关性且为负相关(图3)，统计结果与先前回顾性研究资料表现一致。病变累及长度参数对FFR的影响较病变程度参数更显著，β被允许作为独立评价冠心病患者心肌灌注效能的指标，具有一定指导意义(图3)，但α无法作为独立评价指标。

图3 FFR与β参数之间回归性分析Figure 3 Regression analysis of FFR and β

表2 α、β与FFR的偏相关分析Table 2 Partial correlation analysis between α，β and FFR

2.3 FFR与α×β指标相关性及ROC分析

由FFR与α×β指标间的相关性分析数据可知(表3)，FFR与α×β指标间Pearson相关显著性系数<0.001，具有统计学相关意义，结果表明FFR与α×β相关性在0.001水平上显著相关(双尾)，二者渐近显著性值为-0.548，表示相关性较强且呈现负相关性。此外，对比表2和表3数据发现，利用α×β综合评价心肌灌注效能的显著性值(-0.548)高于利用β独立评价心肌灌注效能的显著性值(-0.535)，这表明在通过病变几何参数评价心肌灌注效能时，除相关性较显著的病变累及长度应该被纳为影响评价心肌灌注效能的因素外，患者的狭窄病变严重程度也应被一同考虑，综合两项狭窄几何参数的效果和价值将更具有指导性意义。

表3 α×β与FFR的相关分析Table 3 Correlation analysis between α×β and FFR

通过分析卡方检验结果发现(表4)，当α×β评价值为19.889时可获得最优显著性水平，本研究将根据卡方检验确定的最佳评价临界值建立受试者工作特征曲线(ROC曲线)并分析该指标的临床诊断价值，实现对本研究所提出的FFR≥0.8的最佳截断预测值的验证。

表4 α×β与FFR的卡方检验结果

图4 α×β评估心肌灌注ROC曲线Figure 4 ROC curve of assessing myocardial perfusion by α×β

总体而言，11例患者α×β呈阳性，43例患者α×β呈阴性，分析ROC曲线结合表5中渐近显著性为0.004，具有统计学意义，得到通过α×β值评估全冠脉狭窄病变组别心肌灌注的曲线下面积为0.783 (95% CI：0.603～0.964)，敏感度为63.6%，特异度为93.0%，阳性预测值为70.0%，阴性预测值为90.9%，评估准确度为92.6%，达到量化预测FFR≥0.8的最佳截断值的目标。

表5 α×β与FFR的卡方检验结果Table 5 Chi-squared test result of α×β and FFR

3 讨论

本研究的主要结果表明尽管病变累及长度和病变严重程度二者单独对于FFR的影响不显著，冠脉造影图像测量手段获取的病变累及长度因素与功能性FFR存在线性相关关系，但通过纳入病变严重程度因素的影响得到了预测效果更准确的指标α×β。本研究组认为，将α×β指标值为19.889作为血运重建的判别值是可靠的，90.9%的α×β<19.889的病变是非缺血性的(FFR≥0.8)。

根据分析结果可以推测α×β这一评估指标具有更佳评估效果的原因在于病变累及长度这一因素仅仅反映了病变的轴向几何特征，其他因素如病变形态、斑块特征、径向特征等几何特征也应考虑在内[19]，而α=Dmin/Dnormal中Dmin/Dnormal阐明了病变后血流灌注情况与病变前心肌实际需求关系，这可能是纳入病变严重程度因素的影响后可以获得更高评估价值的生理基础。

综上所述，本研究尚存在以下局限性。(1)由于造影图像技术有限，病变处钙化斑块伪影一定程度导致低估或者高估[20]病变最小直径事件的发生。(2)研究存在阴性病例在全部病例中占比偏高的局限性，这可能是导致评估结果敏感度较低的原因。(3)未将多支病变相互间存在的影响纳入考虑，研究结果仅仅适用于单支狭窄病变的评估。

4 结论

本研究提出的α×β指标评估稳定型冠心病心肌灌注情况，与病变累及长度和病变严重程度独立评估方式相比，具有优越性。α×β值作为定性定量描述心肌灌注效能的指标在预测具有病变的冠心病患者发生心肌缺血及心血管意外事件方面具有一定价值，为辅助评价狭窄支血管是否发生局域心肌灌注不足提供了较稳健的理论支持，未来可借鉴该指标判别狭窄血管血流灌注效能。