早产儿代谢性骨病临床管理专家共识（2021年）

常艳美 林新祝 张蓉 刘喜红 童笑梅 陈平洋 封志纯中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会中国医师协会儿童健康专业委员会新生儿营养与健康管理学组中国当代儿科杂志编辑委员会

（1.北京大学第三医院儿科，北京 100191；2.厦门大学附属妇女儿童医院/厦门市妇幼保健院新生儿科，福建厦门 361003；3.复旦大学附属儿科医院新生儿科，上海 201102；4.广州市妇女儿童医疗中心临床营养科，广东广州 510623；5.中南大学湘雅二医院儿童医学中心新生儿专科，湖南长沙 410011；6.解放军总医院第七医学中心八一儿童医院新生儿科，北京 100700）

随着新生儿重症监护技术水平的不断提高，越来越多的极低出生体重（very low birth weight，VLBW）和超低出生体重（extremely low birth weight，ELBW）早产儿得以救治存活，影响其近、远期临床结局的相关合并症如早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）逐渐引起业界关注。MBDP是指由于早产儿体内钙、磷及有机蛋白质基质含量不足或骨代谢紊乱所致，以骨矿物质含量减少、类骨质不完全矿化为特征的一类骨骼疾病。其本质是早产儿骨矿物质含量不能满足骨骼正常生长发育所需，可伴随血生化和影像学改变，如低磷血症、高碱性磷酸酶血症和骨骼矿化不足的影像学等表现［1］。目前国内外缺乏MBDP筛查、诊断及防治的统一标准，故MBDP的确切发病率尚不清楚［2］。如MBDP未及时诊治，可影响早产儿骨骼健康及生存质量，近期常伴随宫外生长发育迟缓、呼吸机依赖甚至骨折等；远期则可能导致身材矮小、骨量峰值降低、易罹患骨质疏松症等不良后果［3-4］。

2014年美国对246家新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）的338名新生儿科医师开展了一项针对MBDP的诊治问卷调查，结果显示临床实践缺乏同质性，大多医师凭个人临床经验进行相关决策［5］。中国医师协会儿童健康专业委员会新生儿营养与健康管理学组的一项全国早产儿MBDP多中心回顾性调查［6］及另一项国内单中心研究［7］显示，在预防、筛查及诊疗方面普遍存在不规范现象，亟需制订我国MBDP临床管理的专家共识，通过定期监测筛查高危儿，及时采取干预措施，改善MBDP的近、远期预后［8］。

本专家共识由中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会、中国医师协会儿童健康专业委员会新生儿营养与健康管理学组、中国当代儿科杂志编辑委员会共同发起，已通过厦门大学附属妇女儿童医院/厦门市妇幼保健院人体研究伦理委员会审查批准（批准号：KY‐2020‐084），并在中国临床试验注册中心注册（http://www.chictr.org.cn），注册号ChiCTR2100042195。由新生儿科、儿童保健科、临床营养科、循证医学、流行病学和医学杂志编辑部等领域的专家组成多学科共识工作组，经过反复多次讨论修改，并经多学科共识工作组审议，最终达成此共识。目标人群是早产儿。计划应用人群为围生医学工作者、新生儿科医师、儿童保健科医师、骨科医师、营养师、社区医疗保健工作者和相关护理人员。本共识旨在为相关从业人员提供MBDP临床管理建议。

本共识通过“bone、neonate、infant”3个关键词检索英文文献，检索数据库包括MEDLINE、PubMed、Web of Science、UpToDate、BMJClinical Evidence、National Guideline Clearinghouse、Joanna Briggs Institute Library、Cochrane Library等。通过“钙、磷、代谢性骨病、骨质减少、骨矿化和生长”等关键词检索中文文献，检索数据库包括中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方数据库等。所有文献检索截止于2020年12月1日。文献筛选流程见图1。文献证据水平和推荐等级采用证据推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment， Development and Evaluation，GRADE）的方法，将证据质量分为高（A）、中（B）、低（C）和极低（D）4个等级，推荐强度分为强推荐（1）、弱推荐（2）和高质量临床实践声明（good practice statement，GPS）3个等级（表1）［9-11］。

表1 GRADE证据质量与推荐强度分级

图1 文献筛选流程图

1 高危因素

推荐意见一：孕妇维生素D水平过低、使用硫酸镁>5 d、胎盘功能不全、绒毛膜羊膜炎、先兆子痫和胎儿宫内生长受限等是MBDP的产前高危因素（C级证据，弱推荐）。

推荐意见二：男婴、胎龄<32周和/或出生体重<1 500 g的极/超低出生体重早产儿、钙/磷/维生素D补充不足、单纯母乳喂养是MBDP的生后高危因素（C级证据，弱推荐）。

推荐意见三：早产儿合并支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎、胆汁淤积性肝病等，使用糖皮质激素、甲基黄嘌呤类药物、袢利尿剂、苯巴比妥、苯妥英钠等，延迟建立肠内营养，肠外营养治疗时间>4周和制动>4周，这些是MBDP的病理性高危因素（B级证据，弱推荐）。

胎儿宫内80%矿物质储备发生在妊娠24~40周，高峰期在34周；至足月时，矿物质储备量钙约20 g（沉积率为每日100~120 mg/kg）、磷约10 g（沉积率为每日50~65 mg/kg）［12］。胎儿维生素D的储备依赖于母体的25羟基维生素D［25(OH)D］水平，足月时维生素D仅达到母体水平的50%~70%［13］。美国肠内肠外营养协会临床指南［14］指出，孕妇维生素D补充不足（<600 IU/d）、妊娠22周后每天补充钙剂<2 g及孕期长期使用硫酸镁（>5~7 d）是MBDP的高危因素；胎盘炎症如绒毛膜羊膜炎、胎盘功能不全如宫内生长受限和先兆子痫等使胎盘功能受损，胎儿骨量减少，导致生后MBDP发生风险增加。

宫内较高的雌激素、降钙素及较低的甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）环境，可促进胎儿高血钙状态，有利于骨构造和皮质下骨的形成，使骨矿物质密度持续高效增加。由于早产儿提前出生，矿物质转运突然中断，激素水平骤然变化，生后早期肠内外营养中钙、磷和维生素D的补充不足或钙磷比例不当，以及各种并发症影响钙、磷和维生素D的代谢等，胎龄<32周早产儿的骨矿物质含量比足月儿低25%~70%，且胎龄越小，出生体重越低，MBDP发病率及严重程度越高［6，15］。国内外相关研究显示，ELBW早产儿的MBDP患病率为50%左右；VLBW早产儿的MBDP患病率为20%~30%，其中17%~34%可发生自发性肋骨或长骨骨折［6，15-17］。此外，男婴肾脏发育相对不成熟和雌激素水平相对低下，肾小管磷排泄增加和重吸收减少，更易罹患MBDP［17-18］。

母乳中维生素D含量仅25~50 IU/L，未经强化的足量母乳喂养（每日180~200 mL/kg）只能提供同胎龄胎儿钙磷宫内获得量的1/3，母乳中钙磷含量不能满足早产儿骨矿化需求。研究显示，有强化营养指征的早产儿给予持续纯母乳喂养者MBDP发生率为40%，而早产儿配方奶喂养者MBDP发生率仅为16%［5，19］。国内多中心调查结果显示，胎龄<32周早产儿纯母乳、强化母乳、早产儿配方奶、混合喂养组MBDP发生率分别为27.8%、19.4%、13.4%、21.8%［6］。使用足月儿配方奶或其他未强化钙、磷和维生素D的特殊配方奶喂养等均会增加MBDP的发生率［8，20］。

早产儿罹患胆汁淤积性肝病、坏死性小肠结肠炎尤其是术后、支气管肺发育不良等均会造成钙、磷和维生素D的吸收不良和消耗增加；在实施肠外营养过程中，由于受钙磷溶解度低、温度不稳定、配制方法的不同及液体限制等多种因素的影响，钙磷的生物利用度难以维持充足的骨矿化需要量；玻璃瓶包装的葡萄糖酸钙存在铝污染问题［21］。研究显示，接受肠外营养治疗>4周的早产儿骨骼内铝含量是对照组的10倍，铝过多沉积于骨骺表面，影响成骨细胞活性，可降低青春期脊柱骨矿物质含量和骨小梁面积［14］。一些药物如糖皮质激素、甲基黄嘌呤类药物和袢利尿剂等可增加破骨细胞活性，抑制成骨细胞增殖，减少胃肠道对钙的吸收，促进肾小管对钙的排泄；苯巴比妥、苯妥英钠可增加25(OH)D的分解代谢，从而增加MBDP的发生风险［20］。

研究显示，NICU中的早产儿制动>4周，且由于早产儿失去了在宫内对抗子宫壁的主动运动刺激，从而抑制成骨细胞增殖，增加破骨细胞活性，导致骨质吸收和尿钙排泄增加，骨矿物质含量和密度分别减少11%（P=0.06）和14%（P=0.02），使MBDP发生风险增加［22］。

2 诊断和筛查

推荐意见一：血碱性磷酸酶（alkaline phos‐phatase，ALP）>900 IU/L，伴有血磷<1.8 mmol/L高度提示MBDP。出生3周后血PTH>180 pg/mL，伴有血磷<1.5 mmol/L，提示严重MBDP（C级证据，弱推荐）。

推荐意见二：不推荐将25(OH)D作为MBDP的诊断依据（GPS）。

推荐意见三：不推荐使用双能X线吸收法（dual energy X‐ray absorptiometry，DEXA） 作 为MBDP常规筛查的检查（A级证据，强推荐）。

推荐意见四：具有MBDP高危因素的早产儿建议进行MBDP筛查（GPS）。

MBDP的诊断需要综合病史、临床表现、生化指标和影像学检查。目前MBDP的确诊多基于典型的临床表现和X线片发现，但此时骨矿物质密度已显著下降。MBDP早期症状隐匿，无统一明确的诊断方法，因此早期发现和诊断较为困难。为减少MBDP所带来的不良预后，对具有高危因素的早产儿进行筛查并早期干预意义重大。新生儿骨质状况评价方法包括生化指标和影像学检查。

2.1 血生化指标

临床常用的血生化指标为血清钙、磷、ALP、PTH和25(OH)D。

体内血钙水平受降钙素和PTH共同调节。血钙降低时，机体在PTH调节下通过动员骨钙维持血钙水平，当机体缺钙时血钙可正常或偏高，MBDP晚期骨钙储备耗竭时才出现血钙降低，所以血钙对MBDP早期诊断无价值。血磷浓度可较好反映骨磷储备状况，血磷持续降低提示磷摄入不足和骨质疏松的风险增加［23］，血磷<1.8 mmol/L提示低骨密度的特异度为96%，但灵敏度仅为50%，不适用于早期诊断［24］。

ALP是由多种组织分泌的糖蛋白酶，至少有4种同工酶。新生儿体内90%的ALP来源于骨骼，作为一种成骨细胞成熟的活性标志物，能较好反映骨骼代谢状况。ALP在生后2~3周呈生理性轻度升高；当体内矿物质缺乏伴ALP进一步升高才考虑MBDP的诊断。需要指出的是胆汁淤积症、感染和铜缺乏等因素也会导致ALP增高，而锌缺乏或应用糖皮质激素可导致ALP反应性下降，从而干扰临床判断。关于ALP是否适用于MBDP的诊断及阈值范围，各研究结果不同。Hung等［25］研究发现，在胎龄<34周早产儿中，采用前臂X线诊断MBDP，血ALP>700 IU/L的诊断敏感度为73%，特异度为74%。Viswanathan等［26］在一项纳入230例胎龄<30周的ELBW早产儿的回顾性分析中发现，ALP>500 IU/L与MBDP相关。Figueras‐Aloy等［27］对336例VLBW早产儿进行了DEXA检查，以及血ALP、钙和磷指标的检测，也发现ALP>500 IU/L与低骨矿物质密度相关。Backström等［24］发现，根据DEXA检查结果，ALP>900 IU/L伴有血磷<1.8 mmol/L诊断MBDP的灵敏度和特异度分别达100%和71%。ALP水平的增高与MBDP的发生相关，可早于临床症状的出现［28］。

PTH的分泌主要受血浆钙离子浓度调节，通过动员骨质溶解、促进肾小管对钙的重吸收和磷酸盐的排泄，维持血钙水平。新生儿尤其是早产儿尚无统一的PTH正常值范围。Matejek等［29］连续检测了134例VLBW早产儿的血PTH后得出其参考范围约15.1~87.7 pg/mL，接近成人参考值。Moreira等［30］通过回顾分析发现出生体重<1 250 g的早产儿出生后3周时PTH>180 pg/mL诊断重度MBDP的灵敏度为71%，特异度为88%，联合血磷<1.5 mmol/L的诊断灵敏度和特异度分别上升至100%和94%。

25(OH)D是维生素D在血液中的主要运输形式，正常的维生素D水平是确保钙和磷吸收的前提，美国内分泌协会建议婴儿血清25(OH)D水平保持在50 nmol/L（20 ng/mL） 以上［31］。我国儿童（0~14岁）血清25(OH)D水平参考值范围为37.5~250.0 nmol/L（15~100 ng/mL）［32］。MBDP的主要病因是钙磷缺乏，血清25(OH)D可正常、降低甚至升高，因此25(OH)D不作为MBDP的诊断指标。

2.2 尿生化指标

尿生化指标包括尿钙、尿磷、尿钙/肌酐、尿磷/肌酐和肾小管磷重吸收率（tubular reabsorption of phosphorus，TRP）。尿钙、尿磷排泄与新生儿成熟程度、喂养方式和药物（利尿剂、激素）使用等有关，变异很大。由于ELBW早产儿肾磷阈值很低，即使体内血磷偏低，仍可从尿中排泄磷。TRP的计算公式为：TRP（%）=［1-（尿磷/尿肌酐）×（血肌酐/血磷）］×100。通过检测经肾脏滤过后重吸收磷来反映机体磷储备状况，正常值约为85%~95%。TRP>95%伴血磷下降提示机体磷缺乏；TRP正常或降低伴PTH增高可能提示机体钙缺乏［2］。关于尿生化指标对MBDP诊断价值的研究结果还存在争议，目前不推荐单独将尿生化指标用于诊断MBDP［33］。

2.3 影像学

影像学检查是基于骨矿物质密度的测定，主要包括X线检查法、DEXA、定量CT和定量超声法（quantitativeultrasound，QUS）。

MBDP的X线片可表现为长骨末端骨质稀疏、干骺端杯口样或毛刺样改变，肋骨末端膨大，骨膜下新骨形成或骨折。X线仅适合诊断有明显骨质疏松或骨折的严重MBDP，对骨量减少<20%~40%的骨质疏松并不敏感［23］，因此尽管X线片用于诊断MBDP的特异度很高，但不适用于早期诊断。DEXA是诊断骨质疏松的金指标，反映骨骼二维面积密度，但不能反映骨骼立体密度。将DEXA常规用于MBDP的筛查存在技术困难，包括操作可行性、具有放射性、初始扫描的时机选择、重复频率、不同胎龄新生儿的正常值、干预切点及干预方式等，均有待进一步研究［3，34］。定量CT的优点是可测量骨立体密度，但具有与DEXA同样的局限性。

QUS是上世纪八十年代初研发的一种新型诊断技术，不仅反映骨矿物质密度，也可反映骨微结构及骨弹性和强度等特性。该方法无辐射、无创、可床旁简便操作，在MBDP临床诊断中具有很大优势。体外研究证实前臂QUS参数与骨强度显著相关，儿童研究中显示这些参数与DEXA评估的骨矿物情况一致［35］。常用QUS参数是超声传播速度（speed of sound，SOS）。2018年关于早产儿应用QUS诊断的系统综述指出，SOS与胎龄、出生体重呈正相关；SOS随日龄增加而呈下降趋势，下降幅度与胎龄呈负相关；SOS与血磷、血钙和维生素D水平呈正相关，与ALP呈负相关。SOS测量能够反映新生儿的骨骼状态，与骨矿物质密度有高度相关性［36］。目前早产儿SOS缺乏统一的标准参考范围，因此QUS在筛查和诊断MBDP的阈值尚未确定，影响因素较多。但QUS在早产儿中的应用极具优势，有良好的临床应用前景。

目前缺乏统一标准的早产儿MBDP筛查流程。Rayannavar等［2］建议所有早产儿从生后4~6周开始每1~2周检测血钙、磷和ALP；对于ELBW和/或VLBW早产儿等MBDP高危人群，建议同时行X线片检查。如果ALP>800 IU/L，或ALP>500 IU/L且呈上升趋势，并伴低磷血症，需进行PTH和TRP检测，根据高危因素选择性检测血25(OH)D水平。Chacham等［4］建议对具有高危因素的新生儿生后每4周检测血钙、磷和ALP，直至6月龄；筛查异常者进一步行血PTH、25(OH)D和QUS检测。本共识建议对具有高危因素的早产儿进行MBDP筛查（图2）。

图2 MBDP筛查流程图 ［MBDP］早产儿代谢性骨病；［ALP］碱性磷酸酶；［PTH］甲状旁腺激素；［25(OH)D］25羟基维生素D；［TRP］肾小管磷重吸收率。

3 预防

推荐意见一：MBDP高危儿生后早期部分肠外营养（parenteral nutrition，PN）期间，每日元素钙24~40 mg/kg，元素磷18~30 mg/kg，钙磷比1~1.3∶1（质量比）；当PN达全量后，元素钙目标量65~100 mg/kg，元素磷目标量50~80 mg/kg，钙磷比可至1.7∶1（C级证据，强推荐）。

推荐意见二：MBDP高危儿达全肠内喂养后，每日钙摄入量100~160 mg/kg，磷摄入量60~90 mg/kg，钙磷比1.6∶1~1.8∶1（B级证据，强推荐）；通过强化母乳或早产儿配方奶补充钙磷摄入量（C级证据，强推荐）。

推荐意见三：MBDP高危儿出院后应持续强化营养配方奶喂养到矫正足月或直至定期临床监测无合并MBDP的证据（C级证据，强推荐）。

推荐意见四：早产儿每日维生素D摄入量400~1 000 IU，生后1~2周开始通过添加母乳强化剂、早产儿配方奶或维生素D制剂补充，需定期监测血清25(OH)D的浓度以维持其水平>50 nmol/L（C级证据，强推荐）。

推荐意见五：MBDP高危儿达到全肠内喂养后可进行日常被动操训练以预防MBDP（B级证据，强推荐）。

早产儿骨骼健康管理的重点在于提供充足的钙和磷摄入，促进骨骼正常生长。研究显示，早产儿生后钙磷的吸收率与日龄、钙、磷、乳糖和脂肪摄入量呈正相关，同时受维生素D水平影响。VLBW或ELBW早产儿生后应尽快通过PN补充钙和磷，推荐剂量见表2［37-39］。2项随机对照研究均显示早期PN中每日补充钙、磷高剂量组（元素钙75 mg/kg，元素磷44.1 mg/kg）与低剂量组（元素钙45 mg/kg，元素磷26.5 mg/kg）相比，能有效预防早产儿MBDP的发生［40-41］。美国肠外肠内营养协会和2005年欧洲儿科肠外营养指南均推荐早产儿PN液中最佳钙磷比为1.7∶1（质量比）［14，38］。2018年欧洲儿科肠外营养指南强调了早产儿生后1周内PN液中钙磷比1~1.3∶1（质量比）为宜，以避免高钙血症和低磷血症的发生［21］。国内PN中钙磷制剂常选10%葡萄糖酸钙和10%甘油磷酸钠。基于妊娠晚期胎儿体内钙磷的蓄积速率和钙磷肠道吸收率，早产儿达到全肠内喂养时每日钙推荐量为100~160 mg/kg，每日磷推荐量为60~90 mg/kg，可以满足体重增长所需要的矿物质，并减少MBDP发生率［42-43］。部分VLBW/ELBW早产儿对钙磷的需求可能更高，有关早产儿肠内营养相关指南中VLBW早产儿达到全肠内喂养时钙磷的推荐摄入量见表3［12，43-47］。钙磷比值也会影响骨矿化程度，美国学者的研究推荐肠内喂养时钙磷比为1.6∶1~1.8∶1（质量比），磷的体内保留率更高［43］。

表2 VLBW早产儿肠外营养时钙和磷的推荐剂量［37-39］

表3 相关指南中VLBW早产儿达全肠内喂养时钙、磷、维生素D的推荐剂量［12，43-47］

母乳强化剂中的钙磷可满足早产儿的骨矿化需求［48］。MBDP高危儿的母乳喂养量达每日50~80 mL/kg时，应开始添加母乳强化剂［49］。如无法获取母乳，应使用早产儿强化营养配方奶，可有效促进骨的生长及矿化过程，预防MBDP的发生，见表4［43，47，50］。

表4 母乳及不同营养配方奶中钙、磷的含量（肠内喂养量达每日160 mL/kg）［43，47，50］

研究显示，出院后继续使用强化营养策略至足月对早产儿生长和骨健康有利［51］。但针对小胎龄的早产儿使用强化营养的持续时间并无充分依据。目前建议MBDP高危儿在住院期间和出院后至少持续强化营养至矫正足月，一般到矫正3~4月龄，直至定期监测婴儿生长情况良好、临床监测无合并MBDP的证据。

一项小样本前瞻性随机对照研究显示，50%体重<1 250 g的MBDP早产儿在生后6周时，血清25(OH)D水平显著低于非MBDP组婴儿［52］。国内外指南均推荐早产儿在生后1~2周且肠内喂养可耐受的情况下即开始补充维生素D，推荐摄入量400~1 000 IU/d，需要定期监测血清维生素D水平，以保证血清25(OH)D浓度达50 nmol/L以上［43，53］。早产儿维生素D的每日需求量可通过强化母乳、早产儿配方奶及维生素D制剂来补充。美国儿科学会建议，所有母乳喂养、混合喂养和使用强化维生素D配方奶每日喂养量不足800~1 000 mL/d时，应补充维生素D至少400 IU/d预防MBDP的发生［43，54］。

骨关节处的机械牵拉刺激可促进骨生长和骨矿化过程。Moyer‐Mileur等［55］开发了以四肢关节为中心被动伸展和屈曲运动的一种被动操训练项目，当早产儿达到每日肠内营养能量≥110 kcal/kg时开始进行，每次进行腕、肘、肩、膝、踝和髋关节被动伸展和屈曲5次，整个过程持续约5~10 min，每天1次，每周锻炼5 d。2014年一项系统综述纳入单中心研究11项，共纳入胎龄26~34周的早产儿324例，通过在住院期间进行关节被动操运动持续3~8周，可促进早产儿骨矿物质含量、骨矿物质密度和骨面积的增长［56］。

4 治疗

推荐意见一：在强化营养配方奶喂养基础上，需要额外补充钙、磷及维生素D制剂（C级证据，强推荐）。

推荐意见二：元素磷起始剂量为每日10~20 mg/kg，最大剂量为每日40~50 mg/kg；元素钙起始剂量为每日20 mg/kg，最大剂量为每日70~80 mg/kg；维生素D摄入量为每日400~1 000 IU（C级证据，强推荐）。

推荐意见三：当血磷恢复正常，血清ALP<500 IU/L且有降低趋势时，可考虑停止钙磷治疗（C级证据，强推荐）。

MBDP患儿需采取综合性营养管理措施。治疗关键是在强化营养配方奶喂养的基础上补充钙、磷及维生素D制剂，以保证钙、磷、维生素D的每日摄入量达到目标量，尽快纠正低磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进、维生素D缺乏等异常代谢状态。

MBDP患儿的血生化改变最早以低磷血症为特征性改变。当低磷血症持续存在时，骨质吸收增加，经肾脏的钙排泄持续增加，进而出现钙耗竭状态［42］。单纯补充磷制剂，可加重体内钙磷失衡，导致继发性甲状旁腺功能亢进，加重骨骼病变。因此强调，对于MBDP患儿，应在给予强化营养配方奶喂养基础上，额外补充钙磷制剂［21，43］。元素磷起始剂量为每日10~20 mg/kg，根据耐受情况增至最大剂量（每日40~50 mg/kg），可选择磷酸钠或磷酸钾的静脉剂型或口服磷酸盐复合制剂；元素钙起始剂量为每日20 mg/kg，根据耐受情况增至最大剂量（每日70~80 mg/kg）；可选用无机钙盐制剂或液体有机钙等。

MBDP患儿需同时补充维生素D，剂量为每日400~1 000 IU，以促进肠道对钙磷的吸收。当临床监测存在维生素D缺乏的证据且合并肝肾等慢性疾病时，可考虑给予维生素D活性形式即1,25‐(OH)2D3，治疗期间需定期监测血磷、血钙、25(OH)D、PTH及尿钙和尿磷，及时调整治疗方案，避免出现钙磷负荷过多等不良反应［21，43］。经过充足的钙、磷、维生素D治疗后，如低磷血症无改善，且ALP水平继续升高，还需鉴别是否存在其他原因所致的骨代谢疾病。

MBDP患儿通过增加肠内或肠外矿物质补充，数周后可见影像学改善。治疗达6~8周时，可通过影像学检查评估疗效。一旦生化指标改善且影像学显示骨折愈合或骨量增加征象，可在2~4周内逐渐减少钙和磷补充量，当血磷恢复正常，血清ALP<500 IU/L且有降低趋势时，可考虑停止治疗［43］。

5 出院后随访

推荐意见一：应根据MBDP高危因素的风险程度及MBDP严重程度制订随访监测计划，监测时间/频率为：出院时；出院后至纠正1月龄内每2周1次；纠正1~6月龄内每月1次；纠正7~12月龄内每2个月1次；纠正13~24月龄内每3个月1次；纠正24月龄后每半年1次（GPS）。

推荐意见二：定期（可选择在出院时、纠正1月龄、3月龄及6月龄）监测骨代谢生化指标并评估治疗效果，必要时可结合QUS和DEXA等进行骨密度测定（GPS）。

推荐意见三：MBDP出院后定期监测体重、身长、头围等体格生长指标并进行专业的营养评估和指导（GPS）。

通过早期筛查和诊断MBDP并及时补充足够的钙、磷和维生素D，多数MBDP病例在2岁时恢复或自行消退［4］，预后良好。由于ELBW或VLBW早产儿的骨量减少大多出现于纠正胎龄40周左右，易被忽视，可导致以下并发症。

（1）骨折［4］：发生率为17%~34%，多见于生后第6~12周，通常发生在长骨或肋骨。（2）撤机困难［4］：因为肋骨软化和/或自发性肋骨骨折造成胸廓不稳定及骨折后疼痛引起呼吸窘迫，可导致撤机困难；还可能增加吸氧及住院时间，增加呼吸暂停、感染及支气管肺发育不良等风险，甚至增加病死率等［56］。（3） 佝偻病或骨骼畸形［21，56］：可出现佝偻病临床表现及一种或多种继发性骨骼畸形。（4）近视［57］：伴或不伴视网膜病，其机制可能是骨矿物质含量减少引起颅骨长头畸形、短额轴畸形和眼球椭圆畸形而导致近视。（5）生长发育落后［56］：虽然ELBW或VLBW早产儿在出院后出现追赶生长，但MBDP可导致早产儿生长速率受阻，部分MBDP患儿在纠正月龄18~24个月或更晚可出现神经运动发育异常或落后。导致身材矮小的风险效应可持续至12岁，甚至到青春期部分早产儿的身高仍未赶上足月儿。（6）骨质疏松：母乳喂养的早产儿直到2岁的骨矿化尚未达标，而早产儿配方奶喂养也需要到6岁左右才能达到与相应年龄足月儿的骨骼矿化度［58］。Tinnion等［59］发现早产儿的腰椎、脊柱、前臂和髋关节等部位骨矿物质含量和密度较足月儿低，甚至影响成年后的骨密度及老年时的骨骼稳态，更易罹患骨质疏松。

MBDP预后受多种因素影响，如胎龄、出生体重、并发症、药物和营养等，为减少MBDP并发症，改善其近远期预后和线性生长，对存在MBDP高危因素的早产儿强调定期随访与监测，管理目标是保持正常的血钙和血磷，并避免过度的尿钙排泄；以保持理想的身长、体重和头围等指标增长。

（1）定期监测骨代谢生化指标，如钙、磷、ALP、TRP、PTH等，若2次ALP>800 IU/L，应进一步选择QUS、DEXA或定量CT等进行骨密度测定［4，57-58］。

（2）营养评估与监测：MBDP可出现生长缓慢，特别是身高增长落后，并且这种阻碍生长的效应可持续至8~12岁［4，56，58］。但目前并没有针对MBDP个性化的营养评估方法，根据早产儿出院时营养风险程度分类［60］，大部分MBDP患儿与早产儿支气管肺发育不良一样，均属于高危早产儿，故对MBDP患儿在出院后的营养评估内容和频率可参照早产儿支气管肺发育不良营养管理专家共识及《早产儿保健工作规范》［61-62］，定期进行体格生长评估、生化评估、临床表现及膳食分析。体格指标评估标准可选择Fenton曲线（纠正胎龄40~50周前）、2016 WHO儿童生长标准（http://www.who.int/childgrowth/standards/en/）或2018中国九市标准（纠正胎龄40周后）［63］。

（3）随访与监测时间/频率：出院时；出院后至纠正1月龄内每2周1次；纠正1~6月龄内每月1次；纠正7~12月龄内每2个月1次；纠正13~24月龄内每3个月1次；纠正24月龄后每半年1次［21］。营养评估可持续至成年。随访与监测流程见图3。

图3 随访与监测流程图 ［25(OH)D］25羟基维生素D；［VitD］维生素D；［ALP］碱性磷酸酶；［Ca］钙；［P］磷；［PTH］甲状旁腺激素；［TRP］肾小管磷重吸收率；［DEXA］双能X线吸收法；［QUS］定量超声法。

（4）出院后干预措施：诊断为MBDP的早产儿在出院后随访过程中，一旦评估与监测发现异常，应及时补充维生素D、钙和磷；加强户外活动，结合被动运动和抚触；并给予个体化的营养/喂养指导（参考早产、低出生体重儿出院后喂养建议［60］）。

6 结语

随着临床医师对MBDP认识的逐渐深入，需要对MBDP进行同质化的规范管理。本共识基于目前国内外能获取的最佳证据，根据GRADE方法进行证据分级，并经多学科共识工作组专家认真讨论后形成。本共识共有19条推荐意见，其中A级1条，B级3条，C级10条，GPS5条，具体汇总见表5。本共识存在以下局限：（1）由于高质量的临床研究较少，因此，推荐意见等级较低；（2）制订过程中缺乏儿科代谢内分泌专家的参与，也缺乏患儿家长和社会工作者的意见。本共识拟5年更新一次，在检索新的证据后咨询专家意见，收集使用人群及目标人群的意见，形成更新决策证据表，遵循卫生保健实践指南的报告条目进行更新。

表5 MBD临床管理专家共识推荐意见

参与共同讨论的专家（按单位名称拼音排序）：

北京市朝阳区妇幼保健院（刘敬）、北京大学第三医院图书馆（田新玉）、中国医学科学院北京协和医院（王丹华）、复旦大学附属儿科医院（陈超）、广州医科大学第三附属医院（崔其亮）、华中科技大学附属同济医院（陈玲）、南京市妇幼保健院（韩树萍）、上海交通大学医学院附属新华医院（何振娟）、西安交通大学第一附属医院（刘俐）、厦门大学附属妇女儿童医院/厦门市妇幼保健院（沈蔚）、厦门大学公共卫生学院（方亚）、新疆维吾尔自治区儿童医院（李龙）、浙江大学医学院附属儿童医院（邵洁）、中国当代儿科杂志编辑委员会（杨于嘉）、中国医科大学附属盛京医院（毛健）。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。