波生坦结合介入封堵治疗儿童中重度先天性心脏病相关性肺动脉高压疗效观察

杨舟 左超 向金星 杨美玉 陈智 肖云彬

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种以肺动脉压力及阻力进行性增高导致右心功能衰竭为特征的疾病，预后不良，最终导致患儿呼吸困难、右心衰竭、早期死亡。在我国，先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是引起儿童PAH最常见的病因之一［1］。先天性心脏病相关性肺动脉高压（congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension，CHD-PAH）随病情进展，最终发展为艾森曼格综合征（Eisenmanger syndrome，ES）。关于CHD-PAH治疗，主要通过手术（包括外科手术或介入治疗），但对于中重度甚至梗阻型PAH，如果盲目手术干预，有可能加速病情恶化导致治疗失败。目前许多靶向药物已应用于PAH的治疗，其中包括非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦，其治疗成人特发性PAH的疗效及安全性已明确，但在儿童PAH尤其CHD-PAH患儿中的应用证据尚有限。湖南省儿童医院于2015年开展波生坦结合介入封堵在CHD-PAH患儿中应用疗效及安全性的研究，比较患儿治疗前与介入封堵1年后的情况，以期为中重度CHD-PAH患儿探索一种安全有效的治疗途径，更好地改善患儿预后。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

选取2015年1月至2017年12月在湖南省儿童医院就诊，通过超声心动图及心导管检查，确诊为中重度CHD-PAH的患儿16例为研究对象。入选标准：（1）经超声心动图和（或）心血管造影确诊的单发房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）、室间隔缺损（ventricular septal defect， VSD）、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）及以上畸形合并存在的患儿；（2）初步筛查超声心动图三尖瓣反流法、肺动脉瓣反流法或缺损口压差法估测肺动脉收缩压，肺循环压力与体循环压力比值（ratio of pulmonary to systemic pressure，Pp/Ps）≥0.75；（3）心导管术中测得平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）＞45 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg，肺血管阻力指数（pulmonary vascular resistance index，PVRI）＞7 Woods U/m2，肺循环助力与体循环阻力比值（ratio of pulmonary to systemic resistance，Rp/Rs）＞0.5；（4）封堵试验mPAP＞40 mmHg，PVRI下降＜20%，Rp/Rs下降＜20%；（5）无二度及以上房室传导阻滞或左束支传导阻滞。排除标准：（1）复杂CHD；（2）其他类型的PAH；（3）合并严重的肝、肾功能不全；（4）ES。

本研究共纳入VSD 4例，PDA 7例，ASD 3例，PDA合并ASD 1例，VSD合并ASD 1例。所有患儿均反复呼吸道感染，多次因肺炎住院。此次入院查X线胸片均显示肺动脉段突出，无明显枯枝征；超声心动图未发现心包积液；血化验提示电解质、肝功能、肾功能、心肌酶学、肌钙蛋白基本正常。

本研究获得湖南省儿童医院伦理委员会批准（HCHLL-2018-62），手术前充分告知患儿家属中重度CHD-PAH的危险性及难治性，波生坦降PAH的原理及必要性，长期用药可能出现的不良反应及可能产生的费用，药物降PAH效果及能否出现手术适应证的难预料性。患儿家长均签署知情同意书。

1. 2 方法

1. 2. 1 观察指标 患儿心功能分级采用纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级［2］标准判断。心肺功能指标包括经皮测血氧饱和度（oxygen saturation of blood，SpO2）、心胸比，N末端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），5岁以上可配合患儿做6 min步行试验（6-minute walk test，6MWT）。超声心动图根据三尖瓣反流速度/肺动脉瓣反流速度/缺损口压差估测肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、右心室功能评估［包括右心室面积变化分数（right ventricular area change fraction，RVFAC）、三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、下腔静脉塌陷率］、左心室功能评估［包括左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）］。心导管检查：mPAP、PVRI（采用Fick’s法计算）、PAWP、腔静脉血氧饱和度（vena cava oxygen saturation，SVO2）、Pp/Ps、Rp/Rs等血流动力学指标。

1. 2. 2 治疗 根据超声心动图、心导管检查，明确诊断为中重度CHD-PAH患儿［1］，先予口服波生坦，6～12个月后复查心导管检查。心导管检查（必要时包括急性肺血管扩张试验及封堵试验）mPAP＞45 mmHg、PVRI＞7 Woods U/m2、Rp/Rs＞0.5，封堵试验mPAP＞40 mmHg、PVRI下降＜20%、Rp/Rs下降＜20%，先予口服波生坦，以降低肺阻力及肺动脉压力［1］；如果复查心导管检查提示mPAP＜40 mmHg，PVRI下降≥20%或PVRI＜6Woods U/m2，Rp/Rs下降≥20%且Rp/Rs＜0.3，则行介入封堵术［3］，术后继续口服波生坦。1. 2. 3 波生坦用法 根据患儿体质量决定波生坦剂量，体重＜10 kg，2 mg/（kg · 次），每日2次；体重10～20 kg，起始剂量为31.25 mg/次，每日1次，4周后给予目标剂量31.25 mg/次，每日2次；体重20～40 kg，起始剂量为31.25 mg/次，每日2次，4周后给予目标剂量62.5 mg/次，每日2次；体重＞40 kg，起始剂量为62.5 mg/次，每日2次，4周后给予目标剂量125 mg，每日2次［4］。

1. 2. 4 随访 每月复查血常规、肝功能、肾功能、NTproBNP，每3个月查6MWT、X线胸片、心电图、超声心动图；每6～12个月复查心导管检查。对肝功能的监测直至波生坦停药后1个月。继续每3个月随访评估肺动脉压及心功能分级。

1. 3 统计学分析

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差表示，治疗前后差异判断以配对t检验进行检测，对于心功能等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 患者一般情况

入选患者16例，其中男7例，女9例，最小年龄2.4岁，最大年龄13.8岁，平均年龄（72±13）个月；超声心动图检查估测肺动脉收缩压提示存在中度或重度PAH；肾功能尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）均在正常值范围，NT-proBNP均明显升高；入院后查肝功能转氨酶升高者，先予保肝治疗，待转氨酶恢复正常后，才开始服用波生坦。患者一般资料见表1。

2. 2 治疗前与介入封堵1年后情况比较

2. 2. 1 心肺功能情况比较 NYHA心功能分级情况：治疗前Ⅱ级3例、Ⅲ级10例、Ⅳ级3例；介入封堵1年后Ⅱ级9例、Ⅲ级7例，心功能有明显改善，差异有统计学意义（P=0.038）。介入封堵1年后与治疗前比较，经皮SpO2、心胸比、NT-proBNP、6MWT均有显著改善，差异均有统计学意义（均P＜0.001，表2）。

表1 16例患儿一般资料

2. 2. 2 超声心动图检查情况比较 介入封堵1年后与治疗前超声心动图检查比较，PASP、RVFAC、TAPSE、下腔静脉塌陷率变化明显，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表3）；LVEDd、LVEF变化不明显，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2. 2. 3 心导管检查情况比较 介入封堵1年后与治疗前心导管检查比较，mPAP、Pp/Ps、Rp/Rs、PAWP、PVRI均有显著改善，差异均有统计学意义（均P＜0.001，表4）。

2. 2. 4 安全性评价 治疗过程中，2例患儿出现谷丙转氨酶和谷草转氨酶轻度升高的情况，其中1例出现在口服波生坦3周后，另1例出现在口服波生坦7周后，未停用波生坦，予保肝治疗1周后转氨酶均降至正常。

表2 16例患儿治疗前与介入封堵1年后心肺功能比较（x-±s）

表3 16例患儿治疗前与介入封堵1年后超声心动图检查指标比较（-x±s）

表4 16例患儿治疗前与介入封堵1年后心导管检查指标比较（±s）

表4 16例患儿治疗前与介入封堵1年后心导管检查指标比较（±s）

注：mPAP，平均肺动脉压；Pp/Ps，肺循环压力与体循环压力比值；Rp/Rs，肺循环阻力与体循环阻力比值；PVRI，肺血管阻力指数；PAWP，肺动脉楔压；1 mmHg=0.133 kPa

项目 治疗前 介入封堵1年后 P值mPAP（mmHg） 48.9±3.9 27.5±3.7 ＜0.001 Pp/Ps（%） 65.5±7.1 40.8±3.8 ＜0.001 Rp/Rs（%） 61.1±7.8 37.3±3.9 ＜0.001 PAWP（mmHg） 10.8±1.7 17.6±1.2 ＜0.001 PVRI（Woods U/m2） 9.5±1.7 4.6±1.0 ＜0.001

3 讨论

PAH的发病机制目前尚未完全阐明，但普遍认为可能与血管收缩、肺动脉平滑肌细胞钾通道功能失调或表达异常以及内皮细胞功能紊乱等因素有关［5］。内皮素（endothelin，ET）是内源性血管收缩剂之一，其中内皮素-1（ET-1）是与肺血管多种生理及病理过程密切相关的重要介质，如可激发平滑肌增殖或肺血管重构等。ET-1的生物学作用是通过ETa与ETb两亚型受体的激活来实现的［6］。已有研究证实在特发性PAH患者的肺部组织中检测到高浓度的ET-1；同时有研究发现，CHD-PAH患者血液中的ET-1浓度水平也明显偏高［7］。

PAH靶向药物的问世使越来越多的患者获益，其中ET受体拮抗剂是目前国内外的研究热点。波生坦是对ET途径具专一针对性的非肽类口服制剂，相关药理研究证实其对ETa和ETb均有拮抗作用，是当前为数不多的可用于IPAH一线治疗的药物［8］，用药后患者运动耐量上升、心功能分级好转和生命质量提高［9］。目前关于波生坦用于特发性PAH治疗的临床研究相对较多，而在CHD-PAH方面则非常少见。陈义初等［10］给予34例CHD-PAH患者24周波生坦治疗，PAH、NYHA心功能分级、6MWT、经皮SpO2均有明显改善，未发现因服用波生坦而发生的明显不良反应，认为波生坦用于治疗CHD-PAH是安全有效的。杨舟等［11］观察波生坦在儿童CHD-PAH发展为ES患儿中应用的疗效，平均口服波生坦7个月后，患儿的6MWT、SpO2等指标改善，心功能保持稳定。一项长期随访研究证实，波生坦可以使CHD-PAH患儿的mPAP和PVRI下降，并使46%的患儿心功能分级改善，44%患儿心功能分级保持不变，1年和2年生存率分别是98%和9l%［12］。

在我国，CHD是引起儿童PAH最常见的病因之一。CHD-PAH如果不能尽早有效治疗，最终将发展为ES，预后差，严重影响了患者的生命质量和寿命。

根据我国CHD-PAH专家共识［1］，CHD-PAH分类包括4类：ES、PAH合并体-肺分流、PAH合并小型CHD、术后PAH。本研究所选对象主要考虑为PAH合并体-肺分流。根据共识所推荐PAH分级标准，本研究主要针对中重度PAH。

对于中、重度CHD-PAH的手术治疗国际上缺乏统一共识，治疗十分棘手。对于动力型PAH手术关闭缺损，阻断体-肺分流，能根本解决PAH；而对于梗阻型PAH，肺血管病变严重，不宜直接手术关闭缺损［13］。

本研究入组16例中、重度CHD-PAH患儿，使用PAH靶向治疗药物（波生坦），通过超声心动图估测PAH，复查心导管检查，根据血流动力学参数仔细评估肺血管病变的可逆性，达到一定的标准后再考虑行介入封堵手术，术后继续予波生坦治疗，严密随访。治疗结果的评估主要通过心肺功能检测、超声心动图检查、心导管检查及安全性评价4个方面进行。结果表明，在口服波生坦基础上，行介入封堵缺损1年后与治疗前比较，患儿心功能、经皮SpO2、心胸比、NT-proBNP均有显著好转，生命质量明显改善；其中5岁以上能配合的患儿进行6MWT测试［14］，治疗前平均（422.7±37.8）m，介入封堵1年后增加至（479.9±35.5）m，提示治疗后患儿运动耐力提升。介入封堵1年后与治疗前超声心动图检查比较提示PASP、RVFAC、TAPSE、下腔静脉塌陷率变化明显，LVEDd、LVEF变化不明显，考虑PAH主要影响右心功能，介入封堵1年后右心功能明显改善。介入封堵1年后与治疗前心导管检查比较，mPAP、Pp/Ps、Rp/Rs、PAWP、PVRI均有显著好转，肺动脉压力和肺循环阻力明显下降，血流动力学指数改善，PAH病情得到很好的控制。

肝损伤是波生坦治疗PAH时的主要不良反应。因此，对波生坦治疗的患儿，需定期检测转氨酶指标［15］。在本研究随访中，2例患儿出现转氨酶升高，其中1例出现在口服波生坦3周后，另1例出现在口服波生坦7周后，未停用波生坦，予保肝治疗1周后转氨酶均降至正常，其余患儿每月1次的肝功能检查均在正常范围内，所有患儿肾功能未发现异常，提示波生坦在CHD-PAH患儿中的应用是安全的［16］。

本研究表明，对于中、重度CHD-PAH患儿通过口服波生坦结合介入封堵方案治疗，PAH、PRVI下降，生命质量改善，同时用药安全性良好，但仍需更大样本量或多中心研究评估治疗效果及安全性，及长期随访评价其远期疗效。口服波生坦结合介入封堵有望成为中、重度CHD-PAH治疗新策略，为广大CHDPAH患儿提供新的希望。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突