红细胞体积分布宽度与血小板比值在慢性乙型肝炎患者肝纤维化评估中的临床价值

赵小军

西安医学院第二附属医院检验科，陕西西安 710038

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的健康问题，据估计超过3.5亿人被确诊为慢性HBV感染[1]。若未对此类患者采取适当的干预措施，慢性乙型肝炎(CHB)可能会发展为肝纤维化，并增加肝硬化、肝失代偿和肝细胞癌的风险。肝活检是目前评估肝纤维化程度的金标准。然而，由于其侵入性操作、可能引起并发症的风险、取样误差、判定者的评估误差等，该检测手段通常被视为“不完善的金标准”[2]。因此，临床提出了几种有效的侵入性较小的评估方法，如肝纤维化4项检查[Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)]。肝纤维化4项的检测因其高准确度和结果可重复性等优点在临床上得到更广泛的应用[3-5]。然而，由于肝纤维化4项检查技术尚未广泛应用于基层医疗机构，大量慢性肝病患者的肝硬化评估手段依然存在问题。有文献报道可采用红细胞体积分布宽度(RDW)与血小板(PLT)比值(RPR)来诊断肝炎患者的肝纤维化和肝硬化[6]。然而，这种方法在评估肝纤维化程度时的性能尚未得到外部充分验证。因此，本研究的目的是比较RPR与其他监测方法对于CHB患者的显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化的诊断性能，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年10月至2020年10月在本院诊断为CHB的173例患者为病例组。纳入标准：(1)CHB的诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》诊断标准[7]；(2)在抗病毒治疗前进行肝活检以评估纤维化和炎症的严重程度；(3)年龄<80岁，一般情况良好，且自愿参加配合研究。排除标准：(1)既往有抗病毒治疗史；(2)有其他肝脏疾病史(比如有丙型、丁型肝炎病毒感染等)；(3)临床资料不全，检测结果数据不全，未接受肝纤维化4项或其他检测；(4)饮酒量>40 g/d，持续5年以上者；(5)有除肝癌外的其他恶性肿瘤。肝纤维化分期标准如下。(1)F0～1期：汇管区以及汇管区周围纤维化，以及局限在肝窦周围纤维化或者小叶内纤维瘢痕，这时纤维化的形式范围较小，不足以影响小叶结构的完整性和微循环。(2)F2期：小叶内有纤维间隔形成，可以见到多条的纤维间隔，但小叶的结构大致保持。(3)F3期：大量的纤维间隔形成分隔，并破坏肝小叶，导致小叶结构紊乱，但尚无肝硬化出现。部分患者可以出现门静脉高压、食管静脉曲张。(4)F4期：是指早期肝硬化，形成假小叶，间隔内胶原以及弹力纤维经改建呈平行排列。收集同期的健康体检者作为本研究的健康对照组。所有研究对象均签署临床研究知情同意书。本研究已经获得医院伦理委员会批准。

1.2方法 (1)患者基本资料：在本院电子病历系统中获得患者的基本信息，如年龄、性别、病理特点等。(2)实验室检测指标：血常规[包括红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、RDW、红细胞平均体积(MCV)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)]、凝血系统指标[包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)]、生化指标[包括天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、清蛋白(ALB)、胆红素(TIBL)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、胆碱酯酶(CHE)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、乳酸脱氢酶(LDH)、尿素、肌酐]、肝纤维化4项(包括PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA)。各指标检测时间均与肝活检同一天。根据检测出的RDW和PLT计算RPR：RPR=RDW(%)/PLT(×109/L)；根据可用的AST与PLT计算APR：APR=AST(IU/L)/PLT(×109/L)。(3)在肝活检的同一天，由一名训练有素的技术人员对CHB患者通过肝活检病理检查来评估肝脏纤维化程度。

2 结 果

2.1一般资料比较 见表1。病例组的Hb、PLT、RDW、WBC、凝血指标(PT、APTT)、肝功能指标(AST、ALT、ALB、A/G、ALP、GGT、CHE)、LDH以及肝纤维化指标(PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA)与对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 CHB患者与健康对照组的一般资料对比或n(%)]

组别nWBC(×109/L)PLT(×109/L)MPV(fL)PDW(%)PT(s)APTT(s) AST(IU/L)ALT(IU/L)病例组1736.19±2.35144.41±65.4210.68±2.8916.39±0.6912.15±1.1227.24±2.1354.38±67.9272.68±12.74健康对照组2005.02±1.48173.39±35.3410.20±1.8816.32±0.5214.02±0.1130.01±2.1217.15±5.3818.29±6.47t或χ25.83115.3921.9251.1155.1529.52356.39278.943P<0.001<0.0010.0550.261<0.001<0.001<0.001<0.001

组别nALB(g/L)A/GTBIL(μmol/L)ALP(U/L)GGT(U/L)CHE(mU/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)病例组17346.77±8.231.03±0.219.22±8.21108.39±48.2990.56±22.327.68±3.674.33±1.281.26±1.08健康对照组20030.48±6.141.68±0.328.62±3.3878.76±20.9720.38±10.185.98±1.674.30±1.081.18±0.45t或χ213.18210.4650.94514.38235.3825.8850.2450.956P<0.001<0.0010.3452<0.001<0.001<0.0010.8060.339

组别nHDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)LDH(U/L)尿素(mmol/L)肌酐(μmmol/L)病例组1731.24±0.282.43±0.89329.43±179.355.51±2.0265.22±21.48健康对照组2001.29±0.232.29±0.55150.12±45.485.45±1.7662.94±14.89t或χ21.8931.85373.2940.2480.213P0.0590.065<0.0010.7560.923

续表1 CHB患者与健康对照组的一般资料对比或n(%)]

2.2在肝纤维化各个阶段相关诊断指标的对比 通过分析，处于F0～1期的患者有21例(12.14%)，处于F2期的患者有34例(19.65%)，处于F3期的患者有42例(24.28%)，处于F4期的患者有76例(43.93%)。随着肝纤维化程度的加重，病例组患者RPR、Ⅳ-C、LN和HA的水平逐渐上升，且差异均有统计学意义(P<0.05)。PCⅢ水平在F0～1期、F2期、F3期逐渐上升，而在F4期回落到与F2期相当的水平。见表2。

表2 在肝纤维化各个阶段相关诊断指标的对比

2.3ROC曲线分析各指标的诊断价值 RPR、Ⅳ-C、LN和HA的诊断效能见表3。RPR对肝纤维化F2期的AUC为0.704；对肝纤维化F3期的AUC为0.792；对肝纤维化F4期的AUC为0.818。

表3 ROC曲线分析各指标的诊断价值

3 讨 论

防止早期肝纤维化发展为肝硬化十分重要[8]，因此，精确评估肝纤维化程度具有重要意义。本研究结果表明，无创RPR在预测CHB患者的显著纤维化(F3期)和肝硬化(F4期)方面表现出较好的临床诊断价值。RPR的诊断性能虽然不如肝纤维化4项，但它具有检测价格便宜且易于获得的优点，因为全血细胞计数是临床实践中最常用的实验室检查之一。迄今为止，RDW升高与多种疾病的不良预后相关[9-11]，而PLT可用于指示肝纤维化的严重程度[12]。RDW和PLT与肝纤维化程度都有密切的相关性[13-14]，本研究旨在使用RPR作为CHB患者的诊断指标来研究其与组织学纤维化阶段之间的关系。同时，有文献报道了APR对肝纤维化阶段有较好的诊断价值[10-11]，因此本研究也同时评估了APR与肝纤维化4项的诊断性能。在本研究中，随着肝纤维化程度的加深，APR的水平在逐渐升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。由于肝纤维化4项在肝纤维化分期及诊断中的价值已得到广泛验证[15-16]，因此任何预测肝纤维化的新无创方法也应与其进行比较。基于本研究结果，尽管RPR与Ⅳ-C、LN、HA相比灵敏度稍差，但结果显示RPR对肝纤维化F3期和F4期的AUC均在0.750以上，具有较好的临床诊断价值。因此，当肝纤维化4项检查结果难以获取时，RPR可用于评估CHB患者的肝纤维化程度。肝纤维化4项主要在大型综合医院中使用和验证，但在基层医疗机构中尚未广泛使用。因此，为了减少患者肝活检，以及对于未普及肝纤维化4项的医院而言，RPR可作为一个简单、经济的备选诊断方法。

同时，本研究也有一些局限性。首先，本研究人群中肝硬化的患病率高(76/173，43.93%)。肝硬化的高患病率可能导致一定的偏差，并可能影响RPR最佳截断值的计算。其次，尽管RPR的总体诊断性能似乎是可以接受的，但是RPR在每个纤维化阶段的范围较广(标准差较大)，并且在不同纤维化阶段之间存在一些重叠。因此，用于区分相邻纤维化阶段的临界值比较接近。需要进一步研究纤维化分期平衡分布的数据，以确定CHB患者RPR的最佳截断值。

综上所述，RDW和PLT是医院中常见的经济、简单的检测指标，RPR是评估CHB患者肝纤维化的一种实用且经济的非侵入性检测指标。RPR的使用可减少患者肝活检，可在未普及肝纤维化4项检查的情况下应用。