阿加曲班联合醒脑静注射液治疗急性脑梗死的临床分析

郝庭峰，杨 勇

辽宁省本溪市中心医院急诊科，辽宁本溪 117000

急性脑梗死是由于脑血管出现急性血流障碍而引起的局灶性脑梗死[1]。据调查发现，急性脑梗死患者占脑梗死患者的60%～80%，具有高致残率及高病死率的特点，严重者极易导致患者出现功能障碍或瘫痪，给患者及其家庭带来沉重的负担和痛苦，对急性脑梗死患者进行及时、有效的治疗直接关系到患者的预后情况[2]。急性脑梗死的临床治疗方法较多，但部分患者易因在发病初期未得到及时诊治，超出溶栓治疗时间窗，故对其进行抗凝治疗尤为重要。阿加曲班是一种新型直接凝血酶抑制剂，在凝血功能中具有选择性抑制效果，近年来对该药物治疗急性脑梗死的研究也逐渐增多，但疗效却不尽如人意[3-4]。醒脑静注射液是一种中药复方制剂，在抗凝、增强组织细胞耐缺氧能力及对中枢神经系统进行平衡调节方面具有一定效果，目前已被应用于颅脑外伤治疗[5]。本研究通过对急性脑梗死患者给予阿加曲班联合醒脑静注射液进行治疗，旨在探讨其对血管内皮功能和同型半胱氨酸(Hcy)水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年3月至2020年3月本院接诊的87例急性脑梗死患者作为对象。纳入标准[6]：(1)急性起病，48 h内发病并入院治疗；(2)局灶神经功能缺损(一侧面部或肢体无力或麻木，语言有障碍)，少数为全面神经功能缺损；(3)症状或体征持续时间不限(当影像学显示有责任缺血性病灶时)，或持续24 h以上(当缺乏影像学责任病灶时)。排除标准：(1)排除血管性病因；(2)脑CT和MRI排除脑出血；(3)具有严重心、肝等功能障碍或免疫系统疾病；(4)治疗前有纤溶酶药物服用史；(5)患者对本研究中使用的药物过敏。将所有患者按随机数字表法分为观察组和对照组。观察组42例，其中男24例，女18例；年龄41～74岁，平均(61.63±3.75)岁。对照组45例，其中男27例，女18例；年龄40～74岁，平均(62.42±3.16)岁。本次研究已得到本院伦理委员会批准，两组患者性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 所有患者均进行常规治疗，包括抗自由基，扩容，调整血压及血糖，吸氧，纤溶，抗凝，维持机体水、电解质、酸碱平衡，抗血小板聚集及控制患者颅内高压，改善机体脑循环等，并对其并发症进行处理。对照组在常规治疗基础上加以阿加曲班注射液(又名达贝，规格20 mL∶10 mg，批准文号：国药准字H20050918，厂家：天津药物研究院药业有限责任公司)进行治疗，用法及用量：治疗第1、2天，将60 mg阿加曲班注射液稀释于500 mL生理盐水中，并进行24 h静脉滴注，1次/日，第3天开始便将10 mg阿加曲班注射液以250 mL的生理盐水进行稀释，并分早、晚两次进行静脉滴注，每次持续3 h，持续治疗1周。观察组在对照组基础上加以醒脑静注射液(规格：10 mL×5支/盒，批准文号：国药准字Z53021639，厂家：大理药业股份有限公司)进行治疗，用法及用量：将20 mL醒脑静注射液以250 mL的0.9%氯化钠注射液进行稀释，1次/日，持续2周。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 于治疗后对患者疗效进行记录分析，按照全国第四届脑血管病学术会议所制定的判定标准进行评定。基本治愈：患者神经功能评分降低>90%，且体征基本恢复正常；进步显著：患者神经功能评分降低45%～90%；进步：患者神经功能评分降低17%～<45%；无效：患者神经功能评分降低<17%，或其症状加重。

1.3.2中国脑卒中量表(CSS)评分 分别于治疗前及治疗2周后采用CSS对所有患者临床神经缺损程度进行检测评分，最高分为45分，最低分为0分，分数越高则表示患者病情越重。

1.3.3血管内皮细胞功能标志物 包括一氧化氮(NO)、组织纤溶酶原激活物(t-PA)及人内皮素-1(ET-1)。分别于治疗前及治疗2周后采集所有患者清晨空腹静脉血，NO采用硝酸还原酶法(试剂盒由上海恪敏生物科技有限公司)进行检测；t-PA及ET-1均采用夹心双抗酶联免疫法，t-PA检测试剂盒由上海恒远生物科技有限公司提供，ET-1试剂盒由上海逸晗生物科技有限公司提供，所有检测均按照说明书进行操作。

1.3.4血管内皮功能 包括静息状态肱动脉内径及加压后肱动脉内径扩张率。静息状态肱动脉内径采用彩色超声进行检测，仪器选择美国ALT HDL5000型，将探头频率设置为7.5 MHz，检测并计算静息状态肱动脉内径及加压后肱动脉内径扩张率。

1.3.5Hcy水平 采用循环酶法(试剂盒由上海晶都生物技术有限公司提供)对血清Hcy水平进行检测，将检测下限设置为1 μmol/L，同时批内变异系数设置为低于2.8%，批间变异系数低于3.2%，Hcy>15 μmol/L为增高。

1.3.6不良反应 治疗期间观察并记录两组患者有无出血、过敏等不良反应。

1.3.7相关性 分析NO与Hcy的相关性。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 观察组患者经治疗后疗效情况明显优于对照组，且总有效率(97.62%)明显高于对照组(77.78%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ n(%)]

2.2两组患者治疗前后CSS评分比较 治疗前，两组患者CSS评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者CSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后CSS评分比较分)

2.3两组患者治疗前后血管内皮细胞功能标志物比较 两组患者治疗前NO、t-PA及ET-1水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者NO水平均得到提升，但观察组明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者t-PA及ET-1水平均有效降低，但观察组t-PA及ET-1水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血管内皮细胞功能标志物比较

2.4两组患者治疗前后血管内皮功能比较 两组患者治疗前静息状态下的肱动脉内径及加压后肱动脉内镜扩张率差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者加压后肱动脉内径扩张率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血管内皮功能比较

2.5两组患者治疗前后Hcy水平比较 治疗前，两组患者Hcy水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者Hcy水平均降低，观察组Hcy水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后Hcy水平比较

2.6急性脑梗死患者血清NO和Hcy相关性分析 经Spearman相关性分析，急性脑梗死患者血清NO水平与Hcy水平呈负相关(r=-0.90，P<0.01)。见图1。

图1 血清NO和Hcy相关性散点图

2.7两组患者不良反应比较 两组患者均未发生脑出血等事件，且两组患者血小板、心率、心电图等变动均在正常范围内，观察组部分患者在使用药物后出现部分凝血活酶时间延长，但经停药后均恢复正常。

3 讨 论

脑梗死最常见原因是动脉粥样硬化导致的血管壁本身病变引起的脑动脉狭窄或闭塞，其病理机制则是动脉粥样硬化斑块发生破裂，导致内皮细胞发生损伤，形成微栓子，进而呈现脑部缺血症状，故改善机体局部微循环，减轻毒素可促进患者神经功能的恢复[7]。

阿加曲班是一种经人工合成的左旋精氨酸衍生物，也是一种可逆的直接凝血酶抑制剂，其作用机制主要是与凝血酶催化位点可逆性结合，以达到抗凝效果，该药物可直接通过对凝血酶催化或诱导反应进行抑制，从而发挥抗凝血作用，同时阿加曲班对凝血酶具有高度选择性，且分子量小，穿透力强，可顺利通过血脑屏障进入栓子内部，还可穿过纤维蛋白栅栏，对血凝块相结合的凝血酶进行有效作用，起到抗凝效果[8]。相关研究表明，阿加曲班还可有效抑制血管收缩，从而缩小半暗带区微血栓的形成，减少缺血区脑神经损伤，且该药物具有较短的半衰期，有利于控制药物抗凝水平，对血小板功能及其数量无较大影响[9]。目前阿加曲班已被广泛应用于临床中，有学者提出，中西医结合治疗急性脑梗死具有更好的疗效及预后，采用阿加曲班联合醒脑静注射液可提高患者治疗效果，改善机体功能。中医理论中，脑梗死急性期多表现为风、痰、瘀、热等，或由于痰瘀热结、痰浊蒙窍而导致意识出现障碍，神经功能发生缺损[10]。患者早期多为肢体瘫痪、面瘫、失语、头晕头胀、面色潮红、吞咽障碍及舌红苔黄等症状，部分患者甚至会出现神智昏蒙、癃闭失禁等症候。醒脑静注射液是在古方安宫牛黄丸基础上进行改制而成的水溶性静脉注射液，是一种新型中药复方制剂，由麝香、栀子、冰片等组成，其中的麝香芳香开窍，可加强大脑功能，对中枢神经系统及呼吸中枢进行有效兴奋，属于醒脑安神的要药，冰片可与麝香共同作用，起到醒脑效果，栀子可清热解毒，郁金香有开窍化瘀、活血行气之效，与麝香配伍，可改善血液黏度，诸药合用，可共奏清热解毒、开窍醒脑、化痰通络的功效[11]。相关研究表示，醒脑静注射液可有效降低机体血管通透情况，保护大脑功能，还可对自由基进行清除，以降低机体血浆内纤维蛋白原，降低血管阻力及血液黏度，从而减轻神经损伤，该药物还可改善缺血半暗区的血液循环，使脑组织含氧量有效提升，恢复处于可逆状态[12]。阿加曲班联合醒脑静注射液可有效降低患者血液黏度，加强红细胞变形性，改善微循环，降低血管阻力，提高抗凝效果，同时减轻神经细胞损伤，促进患者意识恢复。本研究中，通过两药联用对急性脑梗死患者进行治疗，患者CSS评分及治疗效果均优于单纯使用阿加曲班治疗的患者。

相关研究显示，急性脑梗死患者存在一定程度的内皮血管功能损伤，而内皮血管功能发生障碍是一个全身性过程，因此需对患者血管内皮细胞功能标志物及其功能进行更全面的监测[13]。内皮细胞通过释放血管活性物质来对血管运动及代谢进行调节，血管舒张因子则是其中一类，NO更是最为重要的血管舒张因子，由内皮型NO合成酶(eNOS)对L-精氨酸进行催化而来，可对血小板聚集、单核细胞黏附、平滑肌细胞增殖及氧自由基产生等起抑制作用；t-PA属于血管内皮细胞合成的丝氨酸蛋白酶，对于纤溶酶原转变为纤溶酶具有特异的溶栓作用；ET-1是一种已知作用最强且效应最为持久的内源性血管收缩肽，其主要分布在血管内皮细胞及中枢神经中，可对内皮细胞内皮素受体进行作用，从而介导NO的释放，在血管收缩及舒张的短时调节中起到重要作用[14-15]。相关研究表示，缺血性脑梗死患者ET-1水平会呈现明显升高，此时高水平的ET-1可对ET受体直接作用，从而导致血管痉挛，血液黏度上升，提高血小板聚集率[16]。有学者提出，内皮依赖性血管舒张功能是反映血管内皮细胞功能的重要指标，在血管损伤、组织缺血等病理情况下，内皮细胞功能则会发生异常，而急性脑梗死会导致单核细胞迁入血管内皮，进而产生巨噬细胞，巨噬细胞过度聚集，则会导致颈动脉粥样硬化斑块发生[16-17]。本研究中，急性脑梗死患者的NO水平降低，t-PA及ET-1水平升高，且加压后肱动脉内径扩张率降低等结果均与上述观点相符，而采用阿加曲班联合醒脑静注射液进行治疗，效果明显优于单纯使用阿加曲班。相关研究认为，急性脑梗死患者多存在血管内皮功能障碍及Hcy增高，且两者呈协同作用，在治疗过程中需有效诊断血管内皮损伤，从而保护及恢复其功能[18]。Hcy属于一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢的产物，叶酸及B族维生素是Hcy代谢中极为重要的辅助因子。相关研究表明，急性脑梗死患者的Hcy与NO水平呈负相关，表明Hcy与血管内皮功能具有协同作用，对于急性脑梗死的发生及发展均起到了促进作用，而血管内皮功能在血管张力调节中具有重要作用，若血管内皮功能出现紊乱，血管顺应性下降则极易导致患者各级血管压力上升，故在对患者进行治疗时，降低其Hcy水平可有助于提高NO水平，继而改善血管内皮功能[19]。本研究中，所有患者均出现Hcy水平上升，且该血清因子水平与NO呈负相关，与上述观点相符，而采用阿加曲班联合醒脑静注射液进行治疗的患者Hcy水平降低情况明显优于单纯使用阿加曲班的患者。

综上所述，阿加曲班联合醒脑静注射液对急性脑梗死患者进行治疗，可有效改善其血管内皮细胞功能，改善预后效果，且不良反应少，疗效确切，值得应用推广。