慢性子宫内膜炎的病因及微创诊治技术的研究进展▲

李 荣 黄 琳

(南宁市第二人民医院生殖中心，广西南宁市 530031)

【提要】 慢性子宫内膜炎(CE)是一种持续存在的子宫内膜炎症，组织病理学表现为子宫内膜间质浆细胞浸润，临床症状轻微或无症状，临床上多由HE染色结合免疫组化CD138作为诊断依据。尽管抗生素仍是目前治疗CE的主要方法，但微创技术的迅猛发展对CE的诊治已取得了可喜的进步，应用前景广阔。

慢性子宫内膜炎(chronic endometritis，CE)是一种持续存在的子宫内膜炎症。CE患者常无典型的临床表现或症状轻微，部分患者仅有白带增多、盆腔疼痛、异常子宫出血等表现，临床上容易漏诊或误诊。CE与不孕症、复发性流产(recurrent miscarriage，RM)及反复移植失败(recurrent implantation failure，RIF)的相关性研究已成为近年来辅助生殖领域的热点，但目前尚无明确的病因、诊断标准，同时其与辅助生殖预后的相关性也存在争议。现对CE的病因及其微创诊疗技术作一综述。

1 CE的致病原因

1.1 微生物感染

1.1.1 正常子宫微生物群 既往普遍认为宫腔是无菌环境，但以不孕症及妇科疾病患者作为对照组进行观察研究，发现健康妇女的宫腔存在微生物环境。研究发现[1-2]，正常宫腔的微生物群落主要以乳酸菌为主，并且认为乳酸杆菌占比达90%以上有利于孕妇的妊娠结局。另有研究认为[3-5]，乳酸杆菌菌群主要分布于阴道及宫颈，在宫腔及输卵管内，乳酸杆菌并非主导菌群，不动杆菌、假单胞菌和丛毛单胞菌科才是占据优势地位的菌群。上述研究结果提示，宫腔微生物群分布及对菌群进行干预是否与妊娠结局相关，仍需更多的临床研究证实。

1.1.2 CE的微生物群 目前仍认为微生物感染是CE的主要致病原因，临床上经过经验性的抗生素治疗后大部分患者的内膜炎性指标均能转阴，因此认为抗菌治疗有效。CE的最常见病原体是粪肠球菌、肠杆菌科细菌、链球菌、葡萄球菌、阴道加德纳菌、支原体，以及其他与性传播感染相关的病原体，如解脲支原体、沙眼衣原体和淋病奈瑟菌等[6]。有研究认为[7]，乳酸菌的中位相对丰度在CE患者中显著降低，而传统观念认为阴道上行性感染是细菌的主要传播来源。一项研究[3]通过对438例CE患者的子宫内膜组织进行微生物培养，发现73.0%的内膜组织培养出病原体，而仅有32.6%的内膜组织培养出与阴道相同的微生物。由此可见，CE宫腔菌群来源和感染方式尚不完全明了。

1.2 免疫反应及炎性因子的参与 正常情况下，B细胞占正常子宫内膜中淋巴细胞群的比例不到1%，而且主要存在于子宫内膜基底层，在抗原刺激下可分化为浆细胞。浆细胞是一种竞争性免疫细胞，可以产生多种抗体而导致免疫微环境的失调，并且影响内膜的容受性。有研究报告[8]显示，IL-11作为多功能的抗炎因子，CE组患者子宫内膜IL-11的表达较非CE组患者明显下调，提示CE可能通过下调IL-11的表达影响内膜容受。

1.3 子宫内膜异位症 Takebayashi等[9]发现，CE在子宫内膜异位症组的发病率为52.94%，而在非子宫内膜异位症组的发病率为27.02%，认为子宫内膜异位症和CE具有相关性。研究表明[10]，约40%的子宫内膜异位症患者同时存在CE，然而目前尚无有力证据证明子宫内膜异位症和CE之间有完整的因果关系，相关致病机制也不明确。CE和子宫内膜异位症的发病均有免疫因子参与，且可能会出现类似的临床症状，如盆腔疼痛、异常子宫出血等，因此建议有临床症状的子宫内膜异位症患者应排除CE的存在。

2 CE的诊断

2.1 子宫内膜活检

2.1.1 传统HE染色 目前，HE染色下找到浆细胞是组织病理学上诊断CE的金标准，同时还可见子宫内膜黏膜表层水肿样改变、间质细胞密度增加、腺上皮细胞和间质中成纤维细胞成熟分离。但HE染色下的浆细胞容易与其形态相似的子宫内膜中间质纤维细胞和单核细胞混淆，导致辨认困难，增加诊断难度。

2.1.2 免疫组织化学染色 2011年提出采用免疫组织化学浆细胞标记物CD138作为CE的诊断依据[11]。相比于传统的 HE染色，采用CD138作为浆细胞的特异性标志物，可显著提高CE诊断的灵敏度和准确性。目前临床上推荐采用HE染色浆细胞和免疫组织化学CD138联合诊断CE。

2.1.3 染色和计数 目前对内膜浆细胞尚无统一的计数方法和标准。浆细胞通常不存在于子宫内膜，部分学者认为检查整个标本发现一个或多个浆细胞即可诊断为CE，但也有学者认为正常子宫内膜间质细胞间偶尔也会有少量浆细胞浸润，至少1/3的内膜组织切片上有多于5个浆细胞浸润才能诊断CE。结合这两种计数方法，Liu等[12]认为，计数法可能会高估CE的患病率，与每10个高倍视野的细胞计数和总体细胞计数相比，使用每单位面积的浆细胞计数(密度法)具有最低的观察者变异性。采用密度法诊断[12]RM、RIF和不孕症患者中CE的患病率分别为10.8%、7.7%和10.4%，与生育的受试者(5.0%)相比没有显著性增高。因此仍需更多的研究结果形成共识，以规范诊断方法和诊断标准。

2.1.4 子宫内膜活检的时机 子宫内膜活检时机在各研究中仍存在争议。有研究发现[13]，与黄体期相比，卵泡期的浆细胞数量和密度更高。卵泡期浆细胞增多的原因尚不清楚，但可能与子宫内膜厚度、接近月经期或生理免疫细胞迁移有关。另外部分学者选择在黄体期尤其是着床期进行内膜活检，黄体期浆细胞数目稳定，影响因素少，但正常分泌期内膜腺上皮水肿样改变和间质细胞密度增加，也增加了辨别浆细胞的难度。临床上建立统一的子宫内膜活检时机有利于评估抗生素治疗效果、减少漏诊、避免过度诊断和抗菌药物干预。

2.2 宫腔镜 宫腔镜检查是诊断CE的重要方法。使用宫腔镜检查时，医生可以直视宫腔内的病变，能发现超声不能探及的病灶。CE在宫腔镜下的常见表现：内膜出血点、局灶性充血、子宫内膜弥漫性充血、子宫内膜血管扩张、子宫内膜息肉样增生、子宫内膜息肉、微息肉或宫腔黏液等。关于宫腔镜诊断CE有较多文献报道[14-16]，目前认为宫腔镜诊断CE的灵敏度为16.7%～98.4%，特异度为56.2%～99.9%，这些结果显示不同学者的宫腔镜诊断灵敏度和特异度存在较大的差异，考虑可能与没有规范的宫腔镜诊断标准有关。Ianieri等[16]试图建立一个宫腔镜评分系统，针对以上几个症状体征进行综合评分，评分结果灵敏度为62.8%，特异度为91.7%，阳性预测值为88.8%，阴性预测值为70.1%。

沈豪飞等[14]的研究显示，反复移植失败组中的宫腔镜下对CE诊断的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为57.1%、39.4%、16.7%和81.3%，认为宫腔镜检查不能替代CD138免疫组化染色，针对具有CE高危因素的患者应首选CD138免疫组化染色进行检查。在对不孕症合并CE患者的诊断中，欧思娴等[17]实施宫腔镜联合CD138诊断，可获得较高的检出率。因此建议宫腔镜可作为临床辅助诊断方式，但仍需组织病理学确诊。然而，也有研究数据表明，宫腔镜RIF和RM均有一定的相关性[18]。因此宫腔镜下可见内膜异常表现而内膜组织活检阴性的情况下，应引起临床的重视。

2.3 内镜窄带成像技术 内镜窄带成像(narrow-band imaging, NBI)技术是利用窄带干涉蓝绿滤光片产生的蓝绿窄带光波，在这种光波下可以更清晰地显示病变部位的表面结构和微血管生长情况。正常子宫内膜在NBI观察下黏膜表层血管呈暗红色，黏膜下血管呈蓝色，而且NBI不需要喷洒染色剂，染色效果通过光的滤过就能实现[19]。早前已有学者采用前瞻性对照设计的方法对395例接受宫腔镜检查的患者进行研究，结果表明宫腔NBI对区分正常和异常子宫内膜组织病理学的特异度和阴性预测值较高，可极大地减少不必要的黏膜活检或避免在错误区域进行取材活检[20]。还有学者采用前瞻性对照设计的方式对209例子宫异常出血患者进行观察，结果发现，相比传统的宫腔镜检查技术，宫腔NBI检查能显著提高子宫内膜增生和子宫内膜癌的诊断灵敏度[21]。这些结果表明宫腔NBI技术能更好地诊断CE。

2.4 无创检测经血FAMG 子宫内膜活检是有创检查，基于对无创检测的研究，部分学者提出[22]使用生育α2微球蛋白(fertility α2-microglobulin，FAMG) 作为CE的特异性指标，方法是收集月经期血液标本并检测FAMG含量。经血中FAMG的减少常见于CE和黄体期缺陷患者，除了绝对的低孕激素血症和黄体期缺陷外，在所有CE的妇女中检测到异常低的FAMG，可以将其作为估计子宫内膜功能状态的简单方法。目前关于FAMG的相关文献较少，还需进一步的研究和前瞻性的试验。

3 CE的治疗

3.1 宫腔灌注治疗 部分学者认为宫腔灌注治疗可以改善宫腔内微环境，改善内膜血流，提高胚胎着床率及改善妊娠结局，临床常用的药物有人绒毛膜促性腺激素、集落刺激因子、富血小板血浆、生长激素及抗生素等[23]。对口服抗生素效果不佳的CE患者，局部宫腔灌注抗生素或许可以改善宫腔环境，但关于宫腔灌注治疗方面尚无更多证据和报道，仍需更进一步的临床研究探索。

3.2 针刺联合中医药治疗 CE的病情较顽固，反复发作，常规治疗的远期效果不理想，因此临床上也采用针刺联合中医药治疗。常雪利[24]使用针刺配合微波照射治疗47例慢性盆腔炎患者，其中包括CE患者。治疗3个疗程后，治愈15例，显效20例，有效10例，无效2例，有效率占95.74%。还有学者报道使用中医药综合疗法联合全息针刺整体治疗99例CE患者，疗程结束后患者基本治愈93例，好转4例，无效2例[25]。这些结果提示中医药方法治疗CE也有一定的效果。

3.3 中药保留灌肠治疗 有研究报道使用益气化瘀调冲方灌肠治疗27例CE患者，治疗后中医证候积分、TNF-α及IL-6水平均较治疗前降低，显示出较好的治疗效果[26]。还有研究使用中药保留灌肠配合微波治疗CE患者，结果也取得较好的临床疗效[27]，这些研究表明中药保留灌肠对CE有较好的疗效。

3.4 抗生素治疗 由于多西环素抗菌谱广，适用于细菌、支原体等，故目前仍被作为临床上一线用药。有报道[28]经多西环素(200 mg/d)治疗14 d后，CE的治愈率达92.3%；经二线方案左氧氟沙星(400 mg/d)和甲硝唑(500 mg/d)联合用药治疗后，总治愈率为99.1%。也有专家建议针对病原体培养结果进行针对性的抗生素治疗，如采用阿莫西林联合克拉维酸治疗革兰阳性菌，采用环丙沙星治疗革兰阴性菌；对于病理上诊断为CE但内膜病原体培养为阴性者，则采用环丙沙星、多西环素和甲硝唑三种抗生素联合治疗；肉芽肿性 CE 则需抗结核治疗[29]。

4 CE与生殖的相关性

随着辅助生殖技术的发展，移植前胚胎检测技术的成熟，妊娠成功率逐渐进入平台期。在排除胚胎因素的情况下，内膜因素已成为筛选移植整倍体胚胎的重要研究方向，因此近几年来CE也成为辅助生殖技术专业的关注热点之一。着床过程包括几个不同的阶段，如子宫内膜蜕膜化，胚胎贴附、黏附、渗透和滋养细胞侵袭。这些过程受到免疫细胞和细胞因子的精细调控。近年来的研究表明[30-31]，CE可能通过损害蜕膜化和改变涉及子宫内膜容受性蛋白(如细胞因子、生长因子和凋亡蛋白)的表达而对着床产生负面影响。

多项研究表明[32-34]，CE和RIF及RM关系密切。McQueen等[33]研究显示，在进行体外受精助孕结局中，治愈的CE妇女与未患CE的妇女相比，在持续妊娠率、活产率、临床妊娠率和种植率方面相似；与持续性CE患者相比，治愈的CE患者的持续妊娠率、活产率、临床妊娠率和种植率更高。认为CE治疗可改善复发性种植失败患者的体外受精结果。Li等[31]对324例RM患者和200例RIF患者进行回顾性分析，所有反复生殖失败患者中CE的总体患病率为10.5%，其中RM患者的CE患病率为10.4%，RIF患者的CE患病率为10.5%。这表明CE是反复妊娠丢失的原因之一。Alecsandru等[34]发现，在107个复发性妊娠丢失患者中，CE的患病率为56%，在接下来的妊娠中，未患CE组和未进行CE治疗组的活产率分别是87.1%和67.6%。以上研究显示，CE的存在可能会影响子宫内膜容受性或母胎耐受性，但该结论仍需要更多的临床研究证实。

CE与生殖的相关性已得到认可，目前仍缺少共识去建立一个统一的诊断标准以指导临床的应用，仍需更多前瞻性研究及大数据回顾分析，以便更有深度地探讨CE的致病机制、诊断和治疗。对RM和RIF患者，子宫内膜炎的筛查和干预与生殖预后的相关性仍需更多的关注和研究，而微创诊疗技术的运用将为CE的诊治和临床研究提供重要的支持。