BMJ快速推荐《SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂治疗成人2型糖尿病的临床实践指南》解读

安康，李舍予

2型糖尿病通过增加心血管、肾脏及其他并发症风险，造成了沉重的疾病负担，成为我国乃至全球最重要的公共卫生问题［1-3］。尽管长期生活方式干预和药物治疗作为2型糖尿病治疗的基础，具有较强的专科性质，但成人2型糖尿病患者人群庞大［4］，全科医生而非内分泌专科医生已成为成人2型糖尿病患者的实际长期管理的主体［5］。内分泌专科医生在2型糖尿病诊疗中更多承担院内血糖管理和与全科医生互动的角色，这在欧盟及美国则体现的更为突出［6-8］。然而，目前大多数2型糖尿病临床实践指南由内分泌、心血管及肾脏专科医生撰写［9-13］，这些更多站在专科医生而非全科医生角度制定的临床诊疗策略，对全科医生而言可能会晦涩难懂［14］。这也使得针对全科医生的更加简单易懂的2型糖尿病临床实践指南的出版变的更为迫切。

近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂作为两种新型降糖药物，被多项大样本高质量随机对照试验证实其独立于降糖作用的心血管及肾脏保护作用［15-18］。这些研究让我们重新认识了2型糖尿病的治疗药物，特别是SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的使用依据和策略。在此背景下，BMJ杂志社、国际指南制定机构MAGIC证据生态基金会（MAGIC evidence ecosystem foundation）与四川大学华西医院一同发起针对两种新型降糖药物的临床实践指南的制定［19］。该指南依据 BMJ快速推荐（BMJ Rapidrecommendation）规范和标准化流程，以患者价值为指南出发点，召集来自全球十余个国家内分泌、肾内、全科医学、老年医学等临床医学专家和方法学家编制临床问题拟定诊疗策略，并与国际顶级证据合成团队收集最佳循证医学证据，最终制定这一针对全球2型糖尿病患者的《SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂治疗成人2型糖尿病的临床实践指南》（以下简称快速推荐）［19］。该指南的高度可视化的证据和推荐呈现工具为临床实践中的医患共同决策提供了可能，而这些工具和贴近临床的决策模式恰可能对我国全科医生的2型糖尿病诊疗提供务实的帮助。本文将从我国全科医生从事成人2型糖尿病临床诊疗的角度，解读这一新型临床实践指南。

1 SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂在临床实践指南中的变迁

钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）是位于肾小管的一系列离子转运蛋白，SGLT-2抑制剂通过抑制位于近曲小管SGLT-2分子，减少肾脏对钠和葡萄糖的重吸收，进而增加肾脏排出钠和葡萄糖，减少体内能量和葡萄糖负荷，以达到降低血糖和一定的减重作用。同时，SGLT-2抑制剂可以促进更多的钠通过肾脏排出体外，对血压和心脏负荷均有一定的改善作用。其代表药物包括卡格列净、恩格列净、达格列净、艾托格列净等。GLP-1受体激动剂的作用机制相对复杂，可以通过抑制食欲，减少食物摄入，从而全面减轻体内能量负荷。同时促进进食后胰岛素分泌，减少胰高血糖素不恰当分泌，进而降低血糖。其代表药物包括利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽周制剂、利西那肽、度拉糖肽（周制剂）、司美格鲁肽（美国目前有口服和皮下注射周制剂两种，国内仅有皮下注射周制剂）等。

在2019年欧洲心脏病学会（ESC）指南发布之前，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂长期以来作为二线或三线药物，用于充分生活方式干预及二甲双胍或其他降糖药物治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者［20］。2019年下半年，ESC颁布了新的糖尿病诊疗指南，指南将2型糖尿病患者分为未使用降糖药物的患者和已接受二甲双胍治疗的患者［11］。不论患者是否正在使用二甲双胍，如果患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或处于ASCVD高危或极高危状态，则不考虑血糖水平直接启用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂。而当使用这两种药物之一或同时使用后，糖化血红蛋白仍不达标再考虑启用其他降糖药物［11］。该指南采用了独立于糖化血红蛋白的糖尿病药物治疗策略，主要根据近年来发布的多项2型糖尿病心血管事件为终点的临床试验（CVOT），提示SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的心血管和肾脏保护并不依赖于降糖效果本身。即不论患者血糖高低，使用SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂均会有显著的心血管和肾脏获益。这时针对SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的决策则不再依赖于血糖或糖化血红蛋白的测定。自此，美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）、全球肾脏病预后联盟（KDIGO）、中华医学会糖尿病分会、美国心脏病学会（ACC）等国内外内分泌、心脏、肾脏等学会均颁布指南，认可了这种不依赖于血糖的SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的使用策略［9-13，21］。

2 快速推荐对SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂使用的建议

本快速推荐适用于临床医生接诊成人2型糖尿病患者时，考虑是否启用SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的临床场景。在快速推荐中，这两种药物的选择不再依赖于血糖或糖化血红蛋白水平，而在于基线心血管及肾脏疾病风险，这与目前其他主流临床实践指南相一致。其中所谓基线风险是指不做任何干预的情况下某个患者在某个时点（通常为就诊当时）的未来一段时间内发生某个事件的可能性。本快速推荐中采用5年作为决策时间，即根据患者5年左右发生心血管、肾脏疾病及死亡风险进行预测，进一步判断用药。快速推荐强调，应优先选用经本地资料验证的满足临床需要的2型糖尿病风险预测模型进行基线风险评估（例如我国可参考China-PAR模型）［22］。而当没有适合的风险预测模型或模型不可用（如China-PAR模型计算较为复杂，如无工具帮助很难在门诊场景采用）时，快速推荐根据临床医生习惯，制定了简化版风险分层。

·无基础心血管疾病及慢性肾脏病，且心肾危险因素较少（不多于3个）；

·无基础心血管疾病及慢性肾脏病，且心肾危险因素较多（3个以上）；

·已诊断基础心血管疾病（包括冠心病或卒中），且无慢性肾脏病〔包括估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1或尿白蛋白排泄率≥ 30 mg/24 h 或尿白蛋白肌酐比≥ 30 mg/g 或 3 g/mol〕；

·已诊断慢性肾脏病，且无心血管疾病；

·同时诊断心血管疾病和慢性肾脏病。

其中心肾危险因素包括老年人（年龄＞60岁）、男性、高危族裔（亚裔、非洲裔和西班牙裔）、心血管或肾脏疾病家族史、正在吸烟、血脂异常、血糖控制不理想及血压控制不理想。其中血脂、血糖和血压控制不理想意指患者指标超过其个体化目标，在我国这个目标可以参考近期中华医学会糖尿病分会的相关专家共识［23］。但当临床医生考虑该个体化目标不可用或不清楚时，可参考如下标准：总胆固醇≥5.2 mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1 mmol/L为血脂异常，糖化血红蛋白＞6.5%为血糖控制不理想，而血压 ＞140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）为血压控制不理想。值得注意的是，快速推荐对于无基础心血管疾病及慢性肾脏病的2型糖尿病患者根据是否多于3个心肾疾病危险因素进行的划分，并非强调危险因素的数量，而是强调心肾疾病一级预防人群的风险细分。有经验的临床医生应更多理解这两个层级的含义：≤3个心肾危险因素的分组倾向于那些具有最低心肾风险的2型糖尿病患者，而＞3个危险因素的分组更倾向于那些心肾风险高于最低风险，却低于心肾疾病二级预防的患者。

在确认人群后，快速推荐分别给出5条推荐意见：

（1）在无基础心血管疾病及慢性肾脏病且心肾危险因素较少的2型糖尿病患者中，在考虑是否加用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂时，应与患者充分讨论其风险和获益，但不常规推荐SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂（弱推荐）。

（2）在无基础心血管疾病及慢性肾脏病且心肾危险因素较多的2型糖尿病患者中，应与患者充分讨论风险和获益，推荐考虑使用SGLT-2抑制剂（弱推荐），而不常规推荐GLP-1受体激动剂（弱推荐）。

（3）在患有心血管或肾脏基础疾病之一（而非同时患心血管疾病或慢性肾脏病）的患者中，应与患者充分讨论风险和获益，推荐考虑使用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂之一（弱推荐）。

（4）在同时患有心血管及肾脏基础疾病的患者中，常规推荐SGLT-2抑制剂（强推荐），在与患者充分讨论风险和获益后，也可推荐考虑使用GLP-1受体激动剂（弱推荐）。

（5）当患者需在SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂之间做出选择时，考虑到GLP-1受体激动剂的风险及获益，特别是其给患者所造成的使用负担（目前我国主要医保报销范围内的GLP-1受体激动剂多为每日1～2次皮下注射），更倾向于使用SGLT-2抑制剂，但该决定同样需要在与患者充分讨论风险和获益后做出（弱推荐）。

当阅读该指南时，应特别注意本快速推荐中的“弱推荐”和“强推荐”是基于GRADE方法学体系的专用名词［24］。“强推荐”指干预（这里指两种新型降糖药物）所带来的风险和获益的差异较为明确，明显支持用药（或不用药），在大多数情况下大多数患者均会选择使用（或不使用）该干预。这时，临床医生仅需简单介绍用药的目的、风险和获益以及注意事项即可。仅当临床医生发现一些特殊情况，或患者特别提出一些合理的顾虑时，可能不采纳该推荐意见。而“弱推荐”则指干预所带来的风险和获益并非十分明确，其衡量标准因人而异。例如有些患者对终末期肾病慢性透析的生活状态特别不能接受，而对死亡的接受程度反而更高。同时另一些患者则相反。这种差异被称为患者的价值观或偏好。这时，需要临床医生将药物的风险和获益信息客观地告知患者，使其在医生的指导下理性地做出符合自己决定。这一过程被称为医患共同决策［25］——医生在这一过程中除了关注患者的决策本身，务必要认真询问患者做出这一决策的理由，确保患者做出的决策充分理性，而非基于不充分信息或特殊情绪。见图1。

图1 SGLT-2 抑制剂和GLP-1受体激动剂临床应用路径Figure 1 Recommendations for clinical use of SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists

3 如何进行临床决策

当临床医生考虑是否在成人2型糖尿病患者中加用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂中的一种时——特别是当血糖控制不佳，或病情出现变化时（如新诊断了冠心病或发现尿白蛋白排泄率增加或eGFR下降）——临床医生应充分考虑启用这两种药物的风险和获益。

其中SGLT-2抑制剂对患者所带来的获益包括死亡、非致死性心肌梗死、肾衰竭（需要透析）、因心力衰竭住院和严重高血糖的风险降低，同时可能带来近2 kg的体质量下降。而GLP-1受体激动剂的获益与SGLT-2抑制剂相似，但对心力衰竭住院的保护较弱，而更可能减少非致死性卒中的风险，体质量平均减少约1.5 kg，生活质量也有一定提升。

在安全性方面，SGLT-2抑制剂也可能导致生殖道感染风险成倍增加——当2型糖尿病患者5年内发生生殖道感染的基线风险为73例/1 000人时，SGLT-2抑制剂可能增加143例更多的生殖道感染风险［19，26］。男性生殖道感染通常为龟头炎，而在女性为阴道炎。如果不考虑SGLT-2抑制剂的使用，女性生殖道感染风险超过男性的2倍，如曾发生过生殖道感染，则其再次发生生殖道感染的风险可能增加10余倍。虽然指南并未提供针对每个个体生殖道感染风险的计算值，但临床医生应充分评估使用该药物后发生生殖道感染的风险，并提前采取预防措施。例如，对使用SGLT-2抑制剂的患者应进行保持会阴部清洁的相关健康教育，保持每天不少于1次的会阴部清洁。如果发生疑似生殖道感染的表现，应及时到医院就诊。虽然不必常规告知患者，但临床医生也应知道，使用SGLT-2抑制剂可能存在引起一种严重的生殖道感染的风险，即Fournier坏疽。尽管Fournier坏疽非常罕见（全球仅百余例报道），但也提示当患者忽视其轻度生殖道感染风险而不到正规医院就诊，可能会导致感染加重。此外，使用SGLT-2抑制剂的患者也有很小的概率发生糖尿病酮症酸中毒［27］。应注意SGLT-2抑制剂相关的酮症或酮症酸中毒，患者血糖通常无明显升高（随机血糖＜13.9 mmol/L），如经及时处理，一般不会造成严重损害，因此不必过于紧张。但应注意提醒患者因胃肠道疾病出现腹泻、呕吐等不适，或需要术前禁食禁饮，则需要根据情况考虑是否需暂停SGLT-2抑制剂的使用，或适当监测血清β羟丁酸或尿酮水平，不能因血糖不高而排除酮症的可能性。一旦发生血酮或尿酮升高，则根据情况采取必要的处理措施，保障患者基本的碳水化合物营养。但在考虑到SGLT-2抑制剂相关酮症或酮症酸中毒发生风险很低，且很少造成严重后果，因此对于大多数低风险患者无需减少SGLT-2抑制剂的使用。另外一些研究曾报告SGLT-2抑制剂可能造成低血容量相，进而引起跌倒和骨折，以及对某些患者增加截肢的风险［28-30］。但在本快速推荐相关的系统评价中并未得到证实［26］。虽然以上信息可能是临床医生需要了解的知识，但这些安全性考虑目前尚不足以影响临床决策。

有研究显示，2型糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂的主要顾虑为5年间每1 000人中约58例患者发生不能耐受的严重胃肠道不良事件［26］。这里提到的胃肠道不良事件的绝对数目虽然不多，但指的是较为严重而导致患者停药的不良事件，而那些相对轻微的胃肠道不良事件则可能远多于此。有些学者主张GLP-1受体激动剂相关胃肠道不良反应可能通过减少进食，进而改善患者减重和降糖的疗效，但临床医生在消除患者对用药后引起进食减少而“营养不良”的顾虑同时，仍应重视影响患者生活质量的胃肠道不良反应，这些不适对于部分患者可能造成比糖尿病本身更大的痛苦。此外，在本快速推荐中，GLP-1受体激动剂的推荐位置略低于SGLT-2抑制剂的一个重要原因是由于皮下注射所致的使用负担。根据本快速推荐的患者焦点小组研究和患者价值观与偏好的系统评价，大多数2型糖尿病患者对皮下注射药物通常心存忌惮——本快速推荐在平衡风险和获益时主要基于目前最为常用的每天注射1次的GLP-1受体激动剂进行的。研究提示，每周1次皮下注射会显著减少2型糖尿病患者对皮下注射制剂的反感［19，31］。当然，这些考虑在患者中存在高度异质性，具体决策时应在充分了解患者的想法后一同做出决策。以往研究曾提出GLP-1受体激动剂可能与胰腺炎、胰腺癌、胆管疾病和甲状腺滤泡细胞癌的风险增加有关［32-33］。但这些不良事件发生率很低，且未被高质量系统评价证实［34］，因此不应作为影响临床决策的依据。

4 如何使用快速推荐

如果认为该快速推荐仅是一部文字描述的指南，那么就低估了其存在的意义。快速推荐的网页版不仅提供了可视化总结工具（visual summary），还提供了用于医患共同决策的MATCH-IT交互工具［35］。临床医生在打算向患者推荐SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂时，可以通过该交互工具快速查询指南推荐意见及其依据。这些工具直观易懂，临床医生使用时不必像阅读传统指南一样，需要把具体的推荐内容及患者潜在的风险和获益烂熟于心，而后进行临床实践。这些工具特别适合从事非糖尿病专科的全科医生和普通内科医生。

当临床医生在门诊或病房接诊某一患者时，首先确定目标人群分类，随后定位到对应的推荐条目。临床医生可以快速阅读针对该患者的推荐意见，如需要进行医患共同决策可以点击下面的证据资料（evidence profiles），查看使用或使用这两种药物之一所对应量化的风险和获益。随后的个体化考虑（individual consideration）中包括了关键实践要点（practice issue），指出临床医生在使用中的具体注意事项和使用小技巧。如希望通过该快速推荐进行医患共同决策，还可以进一步点击网页上的MAGICapp链接［36］进入MAGICapp平台进行指南查询。该平台可以查询指南全文，其中的研究证据（research evidence）工具可以提供完整的证据资料。而决策辅助（decision aids）工具可以帮助患者更快更容易的理解其是否启用药物所带来的风险和获益，增加医患沟通效率，使在门诊诊间或病房床旁实现糖尿病用药的医患共同决策成为可能。

5 如何看待糖化血红蛋白和血糖控制

该快速推荐和近年来多项临床实践指南中所采用的“基于基线风险的决策模式”中，糖化血红蛋白和血糖监测带来的帮助非常有限。在该快速推荐中，血糖控制不满意仅作为心肾疾病的危险因素之一，用于划分无基础心血管疾病及慢性肾脏病患者的基线风险分类。那么，糖化血红蛋白和血糖控制是否就不重要了呢？这个问题要从两方面回答。

一方面，糖化血红蛋白“达标”（或称达到个体化控制目标）作为糖尿病治疗方案选择依据的地位确实被弱化了。糖化血红蛋白近年来已成为糖尿病管理中最稳定反应血糖长期控制的重要替代终点（surrogate outcome）。但替代终点仍然不是患者重要的终点（patient-important outcome，PIO），仅当缺乏PIO时才会利用替代终点进行临床决策［37］。随着大量糖尿病CVOT结果的公布，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂已有大量PIO的证据，且并没有发现糖化血红蛋白或其他控制指标对其疗效存在显著影响。因此，目前所采用的“基于基线风险”的治疗策略在循证医学上相比基于糖化血红蛋白的决策更为可靠。如果从历史的眼光看待糖尿病的监测指标，从过去的尿糖、空腹血糖到现在的糖化血红蛋白，其临床意义均具有阶段性。这些替代终点的价值本身是医学研究根据其与PIO的相关性赋予的，而随着人类对医学和生物学认识的不断加深，这些替代指标将不断迭代，直到PIO可以直接指导临床决策。临床医生和患者应随时意识到2型糖尿病的治疗目的是通过预防并发症改善患者的生活质量，延长患者寿命，血糖控制本身仅仅是一种手段，而并非2型糖尿病的治疗目的。

另一方面，PIO为导向的临床决策现阶段可以让糖化血红蛋白退出历史舞台吗？答案显然是否定的。本快速推荐中，仅考虑到心血管、脑血管、心力衰竭和肾脏等替代终点，而并没有考虑到糖尿病的神经损害、眼底损害、糖尿病相关感染和糖尿病的急性并发症。这些糖尿病并发症的防治并非不重要，但仍缺乏一些PIO导向的证据，而在该快速推荐中无法体现。考虑到心血管疾病及慢性肾脏病为糖尿病最重要的疾病负担来源，在根据该快速推荐启用或不启用SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂后，仍需检查糖化血红蛋白和血糖控制情况，并参考其他临床实践指南是否启用其他降糖药物或胰岛素。

6 其他用药注意事项

快速推荐还介绍了其他实践要点（practice issue）［38］。例如，使用SGLT-2抑制剂时可考虑多饮水，以避免口干和预防脱水。根据美国食品药品监督管理局（FDA）审批规定，恩格列净不应用于 eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，而卡格列净、达格列净和艾拓格列净不应用于eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者。如患者已有肾功能衰竭或已在接受透析则不应继续使用SGLT-2抑制剂。GLP-1受体激动剂应注意在30 ℃以下环境保存（艾塞那肽和贝那鲁肽应在25 ℃以下保存）。

SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂单独使用均不引起低血糖，但如与其他存在低血糖风险的药物（如胰岛素或磺脲类）联用时可能会有低血糖风险。因此，在血糖达标或接近达标的2型糖尿病患者中启用两种药物之一，则应注意将有潜在低血糖风险药物的剂量减少20%～50%，或转化为相对低强度的治疗。

7 总结

SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂可以有效降低成人2型糖尿病患者的心血管疾病及慢性肾脏病风险，但也存在潜在的风险和用药负担。临床医生应充分考虑患者的实际情况及合理偏好，共同制定符合患者的个性化方案。2021年5月新颁布的《SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂治疗成人2型糖尿病的临床实践指南》BMJ快速推荐为我国全科医生在临床实践中选用这两种药物提供参考，并可作为医患共同决策的辅助工具。

作者贡献：李舍予进行文章的构思，安康和李舍予进行文章的撰写，所有对论文有贡献的作者，已经同意将文章提交给期刊，并最终批准了将要发表的版本，并同意对工作的所有方面负责。

利益冲突声明：李舍予为本文解读指南的第一作者和临床主席之一。无其他利益冲突披露。