再发性化脓性脑膜炎患儿15例病例分析

李鑫，孙素真*，庞领玉，温鑫，王伟秀

本文价值：

（1）由于再发化脑的病因隐匿、复杂，病例数较少，目前国内外对此研究不多，国外报道多以单个病例报道或文献病例回顾为主，国内仅有2篇关于再发化脑的小样本分析研究，但存在病例临床资料不全，脑脊液培养阳性率低等问题。本文选取的病例均为脑脊液培养阳性，病例资料相对完善，对于再发化脑的各种病因阐述相对清晰。通过病例总结指出详细的病史，仔细的查体以及全面的检查是小儿再发性脑膜炎早期诊断的黄金线索，对临床医师有一定的指导意义。（2）本研究病例数较少，还需要进一步扩大样本量，部分病例在耳科检查、基因检测等方面还需进一步完善；保守治疗的病例仍有机会再次出现化脑，需建立严谨的随访流程，防止病例失访。

化脓性脑膜炎是一种常见的小儿中枢神经系统感染性疾病，起病急，病情重，如不及时有效地治疗，会留下后遗症，严重影响儿童的身心健康［1］。小儿再发性化脓性脑膜炎（简称再发化脑），因其反复发作，并发症多，不仅严重影响患儿的生长发育，也给患者家庭造成巨大的精神压力与经济负担［2］。小儿再发化脑病因复杂多样，因儿童神经系统在结构和功能上均处于快速发育过程中，其病因常涉及先天解剖结构异常、邻近器官感染、化脓性脑膜炎并发症、免疫、遗传等诸多方面。目前国内外对于再发化脑的研究较少，国外报道多以单个病例报道［3-4］或文献病例回顾为主，国内仅有2篇关于再发化脑小样本的分析研究［2，5］，但病例临床资料不全，脑脊液培养阳性率低。为了提高对再发化脑的认识，现对我院2012—2018年收治的15例再发化脑患儿的临床表现、辅助检查、治疗、随访进行回顾性总结，以期为临床医生诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 统计2012—2018年在河北省儿童医院神经内一科住院的再发化脑患儿15例的临床资料。

1.2 诊断流程 患儿均接受以下诊断流程：（1）本组患儿均符合第7版《诸福棠实用儿科学》［6］中化脓性脑膜炎诊断标准，具有发热、头痛、呕吐、精神改变及脑膜刺激征阳性和脑脊液改变，脑脊液和/或血培养阳性；同时满足再发化脑的诊断标准：①发病均具有典型化脓性脑膜炎的临床表现及脑脊液的特点；②经足量足疗程抗生素治疗，症状、体征消失，脑脊液恢复正常；③化脓性脑膜炎再发次数≥2次，再发间隔≥3周；④两次发作之间无任何不适［7-8］。（2）获取患儿家属同意。

1.3 治疗及转归 患儿每次发病均按标准化脓性脑膜炎治疗方案，予以抗生素治疗和脱水对症治疗，并根据病因进行针对性治疗。

1.4 随访 患儿保守治疗或手术出院后每月电话随访，至少随访6个月。

1.5 观察指标 回顾性收集15例再发化脑患儿临床特征及血液检查、腰椎穿刺脑脊液检查结果、病原学检查、耳科专科检查、影像学检查结果，统计分析病因。

2 结果

2.1 临床特征 15例再发化脑患儿中男8例，女7例；首次发病年龄24 d～9岁，平均发病年龄（3.1±2.6）岁。其中0～＜1岁 4例（26.7%），1～＜3岁 5例（33.3%），3～＜5岁 2例（13.3%），5～9岁4例（26.7%）。15例患儿共患再发化脑41例次，其中再发2次8例，3次4例，4次2例，5次1例。41例次中6例次亚急性起病，起病时间4 h～10 d，均有发热、精神差表现，体温38～40 ℃，年长儿均有头痛、喷射性呕吐，婴儿均有前囟膨隆，伴烦躁。5例出现抽搐，3例抽搐1次，1例抽搐2次，1例出现反复抽搐发作，同时存在全身强直发作和局灶继发双侧强直阵挛发作并伴有右侧肢体偏瘫。7例脑膜刺激征阳性（46.7%），均为3岁以上儿童，见表1。

2.2 实验室检查

2.2.1 血液检查 血常规：15例外周血白细胞计数为（10.5～34.1）×109/L，中性粒细胞百分比（N%）55%～98%；C 反应蛋白 1～379 mg/L；降钙素原 0.108～＞30.000 μg/L；其中8例行血细菌培养阳性，7例为肺炎链球菌、1例为流感嗜血杆菌；5例行血清免疫球蛋白检查，其中异常1例，IgM 0.01 g/L，IgA 0.01 g/L，IgG 0.02 g/L。

2.2.2 脑脊液检查 15例脑脊液外观白色或淡黄混浊，白细胞计数为（306～11 481）×106/L，N% 48.4%～96.4%，脑脊液葡萄糖 0.01～2.87 mmol/L，脑脊液总蛋白 0.23～3.40 g/L。对 1例患儿鼻腔流出液行常规、生化检查，证实为脑脊液。

2.2.3 病原学检查 15例脑脊液行细菌培养，其中11例肺炎链球菌，1例流感嗜血杆菌，1例中间链球菌，1例金黄色葡萄球菌，1例粪肠球菌，见表1。

2.2.4 耳科专科检查 13例行听力检查，其中7例听力正常，6例听力异常，听力异常中2例为先天性聋哑患儿，为极重度感音神经性耳聋。11例患儿行颞骨CT，有7例患儿影像提示异常，其中4例存在内耳畸形（2例单耳畸形，2例双耳畸形），1例鼓膜穿孔，1例中耳炎和外耳道炎，1例蝶骨体左侧、岩骨尖前缘局部骨质破坏，见表1。

2.2.5 影像学检查 所有患儿行颅脑MRI，其中4例存在脑实质异常信号，1例合并双侧硬膜下积液伴积血，1例合并左侧丘脑脑脓肿，1例颅底筛板骨皮质不连续。10例行全脊髓MRI，1例提示腰骶部藏毛窦伴脊髓栓系；1例腰骶部藏毛窦，椎管内脓肿，见表1。

2.3 病因分析 15例再发化脑患儿中有1例病初筷子从右侧鼻孔穿入颅内；1例从床上跌落，头部着地；1例以左眼蜂窝织炎起病，表现为左眼睑红肿伴触痛；1例有反复耳流脓水；2例腰骶部脊柱正中见皮肤凹陷，并有毛发伸出，其中1例皮肤凹陷处有红肿，可见针尖大小细孔通向皮下，无液体流出；1例间断流清涕；2例为先天性聋哑人，见表1。

分析15例再发化脑的原因：先天性解剖结构异常7例（46.6%），2例腰骶部藏毛窦，其中1例出生后24 d出现化脓性脑膜炎，3个月时行藏毛窦切除术，术后1个月再次出现化脓性脑膜炎，行脊髓MRI提示椎管内脓肿；1例经腰骶部MRI证实蛛网膜下腔与皮肤有异常窦道相通。4例内耳畸形，1例颅底筛板骨皮质不连续。

头面部创伤后化脓性脑膜炎共3例（20%），其中1例头部着地引起右侧鼓膜穿孔，入院后查IgG水平明显降低，考虑鼓膜穿孔及合并免疫缺陷病为再发化脑的病因；1例筷子从鼻腔穿入颅内，引起脑挫裂伤伴广泛颅内感染，局部组织包裹碎骨片，脑脊液鼻漏，考虑局部炎症包裹及脑脊液鼻漏为再发化脑的病因；1例头创伤后出现间断流清涕，对鼻腔流出液行常规、生化检查，证实为脑脊液，考虑为脑脊液鼻漏。

邻近组织炎症扩散2例（13.3%），其中1例病初为左眼眶蜂窝织炎，伴化脓性脑膜炎，治愈后间隔3个月、2年再次出现化脓性脑膜炎，行颅脑MRI提示蝶骨体左侧、岩骨尖前缘骨质缺损，考虑为局部炎症包裹、机化；1例为右耳耳痛，伴流清水，伴化脓性脑膜炎，治愈后间隔3个月、8个月再次出现化脓性脑膜炎，行内耳MRI提示外耳道炎，中耳炎，脑脊液耳漏？考虑为局部炎症扩散至颅内。

合并严重并发症2例（13.3%），其中1例合并左侧丘脑脑脓肿，1例合并双侧硬膜下积液伴积血。

不明原因1例，行颅脑+脊髓MRI、颞骨CT、听力筛查、免疫功能检查均未见异常，但反复出现重度贫血，尚不明确与再发化脑是否相关。

2.4 治疗及转归 15例再发化脑患儿住院时间7～82 d，平均（31.1±19.8）d，其中6例进行了手术治疗治愈，9例好转，1例放弃。4例内耳畸形患儿中2例行内耳耳蜗修补术，随访2～3年，化脓性脑膜炎未再发。1例化脓性脑膜炎并发脑脓肿患儿行立体定向穿刺手术，1例颅底筛板骨皮质不连续患儿进行颅底修补术，1例蜂窝织炎引起的蝶骨局部炎症包裹患儿行局部病变切除术，1例腰骶部藏毛窦合并椎管内脓肿患儿行脓肿切除术，术后随访6个月～2年，化脓性脑膜炎未再发。1例创伤引起鼓膜穿孔合并体液免疫缺陷病患儿间断输注免疫球蛋白，随访1年未再发。1例腰骶部藏毛窦放弃手术治疗后失访。其余7例均为保守观察治疗，随访6个月～1年，化脓性脑膜炎未再发，见表1。

表1 15例再发性化脓性脑膜炎患儿临床资料Table 1 Clinical and follow-up data of 15 children with recurrent purulent meningitis

3 讨论

小儿再发化脑是儿童的罕见病，国内外因报道病例数过少，且无多中心、大样本研究，目前尚无明确的发病率及发病年龄。国内刘晓军等［5］总结病例平均首发年龄为8岁，陈荷英等［2］发现以2岁以上儿童多见。本文总结的病例以1～3岁幼儿最多，其次为0～1岁婴儿及5～9岁儿童。

小儿神经系统在结构和功能上均处于快速发育过程中，其病因常涉及先天性解剖结构异常、化脓性脑膜炎并发症、免疫、遗传等诸多方面。国外研究表明，39%的小儿再发化脑均能发现潜在病因，如果脑脊液细菌培养为阳性，比例可上升至80%，常见原因有解剖问题（59%）、免疫缺陷（36%）和副脑膜感染（5%）［9］。国内有研究认为，先天性解剖结构异常是造成再发化脑的主要因素，以先天性内耳畸形合并脑脊液耳漏、藏毛窦占多数［2，5］。

本文总结的病例分析显示，解剖结构异常是造成再发化脑的主要因素。解剖结构异常分为先天性解剖结构异常及后天性损伤解剖结构异常。由于蛛网膜下腔与鼻窦、鼻咽、中耳腔、颅骨或皮肤相邻，先天发育异常或后天损伤导致蛛网膜下腔与这些结构彼此相通，容易成为细菌入侵中枢神经系统的门户，导致反复感染，即使经过积极抗感染治疗，仍可能会出现病情反复。

先天性解剖结构异常中先天性内耳畸形及藏毛窦占多数。先天性内耳畸形根据解剖部位分为：耳蜗畸形，内耳道畸形，前庭、半规管畸形，蜗水管、前庭导水管畸形，其中耳蜗畸形较为常见，约占1/5。Mondini发育不良是一种以耳蜗迷路发育不全为特征的发育停滞，通常伴有感觉神经性听力损失，伴或不伴前庭症状［3，7］。内耳发育异常导致鼓室与蛛网膜下腔之间存在通道，脑脊液通过此通道流出即形成脑脊液耳漏，而病原体通过此通道进入颅内引起化脓性脑膜炎［4］。内耳与脑脊液之间的解剖瘘是Mondini发育不良患儿患脑膜炎的主要原因［3］。本文统计的11例患儿行颞骨CT，有7例异常，阳性率超过50%，其中4例为内耳畸形，2例为Mondini畸形，2例为耳蜗不完全分隔Ⅰ型伴前庭扩大。在内耳畸形的患儿中有2例为先天性聋哑儿童，故对于首发化脓性脑膜炎的先天性聋哑患儿，必须行颞骨CT或内耳MRI检查明确有无耳漏［10］。值得注意的是内耳畸形是常染色体显性遗传病，对于有耳聋家族史的首发化脓性脑膜炎患儿要特别注意听力筛查，必要时行颞骨 CT 检查［4，10］。

藏毛窦可发生在人体中线，从枕部到腰骶部之间的任何部位，以腰骶部、枕部最多见，窦口周围常有异常的毛发、色素沉着或毛细血管瘤样改变，临床医师仔细查体能发现［2，11］。受感染后可并发窦口周围脓肿、椎管内感染引起化脓性脑膜炎，金黄色葡萄球菌是最常见的病原体，其次为大肠埃希菌、厌氧菌［11］。本文统计的2例患儿均为婴儿期起病，藏毛窦位于腰骶部，其中1例腰骶部可见少许毛发，局部无红肿，未见窦口，行藏毛窦切除术，术后1个月后再次出现化脓性脑膜炎，复查脊髓MRI提示椎管内脓肿，再次行脓肿切除术，术后随访2年无复发，病原菌为金黄色葡萄球菌。故对于婴儿期，尤其是新生儿期首发的化脓性脑膜炎，必须注意查体，从顶枕至腰骶部检查是否存在异常毛发或色素沉着，建议行全脊髓MRI筛查是否存在隐匿藏毛窦，同时如行手术治疗后化脓性脑膜炎仍复发，需警惕术后椎管内感染，注意复查脊髓MRI。

后天性损伤解剖结构异常多见于创伤引起的脑脊液鼻漏、耳漏或炎症组织包裹及邻近组织的感染，比如蜂窝织炎、中耳炎等。本文统计的2例头部创伤后发现脑脊液鼻漏，其中1例颅内有组织包裹骨质，病程中出现反复抽搐发作，化脓性脑膜炎再发2次；1例平素间断流清涕，化脓性脑膜炎再发4次，但每次治疗症状缓解快。1例头部创伤后仅有鼓膜穿孔，但化脓性脑膜炎恢复时间长，住院期间查免疫功能发现异常，同时合并免疫缺陷病，化脓性脑膜炎再发2次，规律输注免疫球蛋白后未再复发。儿童硬脑膜较成年人紧贴颅骨，颅骨骨折后多伴有硬脑膜撕裂，导致颅腔开放可引起脑脊液漏，从而引起化脓性脑膜炎［2，8］。免疫因素也是再发化脑不可忽视的病因之一［12］。不同年龄组的儿童可能出现不同的免疫功能异常，有文献报道补体缺乏增加了脑膜炎球菌疾病和反复感染的易感性［11］，如免疫功能低下，即使给予强有力的抗生素治疗，仍可能出现病情反复，需要输注免疫球蛋白、血浆等支持治疗。临床医生应重视化脓性脑膜炎患儿有关头面部创伤史的询问，如遇到化脓性脑膜炎迁延反复，需警惕是否合并免疫系统相关疾病。

与脑实质毗邻的组织有中耳、鼻窦、颅骨、头皮等，局部炎症扩散均可波及颅内，引起化脓性脑膜炎。其致病机制可能是儿童有一个宽、短、直的咽鼓管，感染从咽鼓管向中耳和颅内间隙逆行传播［10］。本文统计的1例患儿病初为左眼眶蜂窝织炎、化脓性脑膜炎，但首发化脓性脑膜炎治愈后在蝶骨遗留炎症病灶，导致患儿出现再发化脑，经过手术切除病灶后未再出现再发化脑。另1例患儿病初为外耳道炎、中耳炎，出现再发化脑后发现脑脊液耳漏，未行手术治疗，但给予中耳炎积极抗感染治疗后随访半年尚未再发。在所有病例中有5例存在中耳炎，4例存在鼻窦炎，提示临近组织炎症可能引起化脓性脑膜炎，但不能盲目确定中耳炎、鼻窦炎为化脓性脑膜炎的感染来源，需进一步明确邻近组织与脑实质是否存在通道，鼻窦、颞骨CT等检查可以帮助判断。

化脓性脑膜炎并发症，如硬膜下积液、脑室管膜炎、脑积水、脑脓肿等是引起再发化脑的另一原因。本文统计的2例合并严重并发症，其中1例合并左侧丘脑脑脓肿，1例合并硬膜下积液伴积血，均经过外科手术治疗后未再出现再发化脑。当化脓性脑膜炎合并其他并发症时，会累及多个器官、系统，导致化脓性脑膜炎迁延不愈，临床医生在治疗化脓性脑膜炎的过程中非常关注并发症的发生，但需要注意的是严重并发症也可以是再发化脑的原因，积极治疗并发症可以降低再发化脑的发生率。

虽然小儿再发化脑是一种儿童少见疾病，但其可能导致严重的神经功能障碍，且易被临床医师忽视。学龄期儿童化脓性脑膜炎的第一次发作不能排除先天性解剖结构异常，创伤后的脑膜炎第一次发作不能排除脑脊液漏，详细的病史，仔细的查体以及全面的检查是小儿再发化脑早期诊断的黄金线索［8］。

作者贡献：李鑫、孙素真进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；李鑫、温鑫、王伟秀进行研究的实施与可行性分析，进行结果的分析与解释；李鑫、庞领玉进行数据收集、整理；李鑫撰写论文，进行论文的修订。

本文无利益冲突。