以肥大细胞瘤为表现的婴儿皮肤型肥大细胞增多症一例

柳 莉 谭 静 贺希格图 王百灵 齐宝鹏 郭靖雪 木其日

1内蒙古国际蒙医医院皮肤科，呼和浩特，010020；2内蒙古医科大学，呼和浩特，010110

临床资料患儿，男，5 个月。右侧下肢伸侧反复浸润性红斑、水疱5个月来诊。患儿自出生后发现其右小腿伸侧一淡红色丘疹，随患儿生长皮损逐渐增大，搔抓后表面出现水疱。曾自行应用红霉素软膏等外用药物，皮损未见好转。父母均健康，患儿无发热、腹痛、恶心、呕吐等系统症状，家族中无类似疾病患者。患儿足月生产，出生时身高体重正常，系统查体均未见异常。体格检查：发育正常，营养良好，肝、脾及全身淋巴结无增大，胸廓、脊柱等骨骼无畸形，外生殖器未见异常。皮肤科检查：右下肢伸侧可见2 cm×1.5 cm高出皮面的红褐色斑块，表面皮纹明显呈橘皮状(图1)，皮损基底红色，边界大致清楚，质地中等，轻度浸润感，皮损右侧可见水疱形成，Darier 征(+)。

图1 右下肢2 cm×1.5 cm红褐色斑块，表面皮纹呈橘皮状

实验室及辅助检查提示血、尿常规检查均无异常。腹部超声检查未见异常。皮损组织病理学检查可见表皮轻度角化过度，棘层轻度、不规则增厚，真皮浅中层可见大量的肥大细胞浸润；肥大细胞呈圆形或卵圆形，胞质嗜碱性(图2a、2b)；特染：甲苯胺蓝染色细胞胞质内见异染颗粒(图2c)；免疫组化染色结果： CD117 (+++) (图2d)，CD3、CD20、Ki-67、S-100、HMB45 均(-)。结合病史、临床特点及组织病理学改变，诊断为表现为肥大细胞瘤的婴儿皮肤型肥大细胞增多症，未予特殊处理，目前定期、长期随访1年余，皮损无进展及消退趋势，亦未出现系统性症状。

图2 2a、2b:表皮轻度角化过度，棘层轻度、不规则增厚，真皮浅中层可见大量的肥大细胞浸润；肥大细胞呈圆形或卵圆形，胞质嗜碱性(HE,×40;×200)；2c:甲苯胺蓝染色细胞胞质内见异染颗粒(×40)；2d:免疫组化染色示CD117 (+++) (×40)

讨论肥大细胞增多症(Mastocytosis)是一组罕见的异质性疾病，其特征是肥大细胞呈克隆性增殖，累及皮肤和或不同器官，包括皮肤、消化道、骨髓、肝脾及淋巴结等，临床可表现为皮肤瘙痒、潮红、恶心、呕吐、腹痛等，其中皮肤是肥大细胞增多症最常受累的组织，几乎所有的儿童和超过80%的成人患者都存在皮肤病变，可表现为独立或多个皮肤病变，肥大细胞增多症谱系疾病可大致分为两类：皮肤型肥大细胞增多症(Cutaneous Mastocytosis, CM)与系统型肥大细胞增多症(Systemic Mastocytosis, SM)，CM为局限于皮肤、不累及其他器官，而SM则为病理性肥大细胞浸润多种皮肤外器官、伴或不伴皮肤受累，两者均可引起皮肤或全身症状，且可同时发生于儿童和或成人，其中CM在儿童中最为常见[1-4]。CM通常是一种良性疾病，但其诊断存在一定的挑战性，诊断的证据主要来源于特征性的临床表现、病史及体格检查，Darier征在儿童及大多数成人CM患者中均呈现阳性，此外皮肤组织病理学检查、血液或尿液中的肥大细胞介质的检测对于确诊与排除与其他疾病相关的肥大细胞增加具有一定的帮助，但多数CM儿童患者血清类胰蛋白酶可能为正常水平，血清类胰蛋白酶水平的升高(通常高于100 mg/L)通常出现在疾病的早期，与皮肤中肥大细胞的高负荷和肥大细胞介质释放的增加相关，但通常随着肥大细胞介质的释放而逐渐降低[5，6]。尽管发病机制方面尚不完全清楚，目前普遍认为与KIT基因的突变密切相关: KIT是一种酪氨酸激酶受体，与造血、肥大细胞发育和功能、配子发生和黑素生成相关，KIT 获得性突变导致干细胞因子受体独立活化，无性扩增呈现不受控制的激活状态c- Kit与干细胞因子结合后诱发级联式反应，破坏其表面分子的表达(最常见的为CD2、CD25高表达) 从而诱导肥大细胞的异常增殖后出现组织或器官肥大细胞负荷量增加，促使发病[6-9]。

依据2016年WHO分类更新，肥大细胞增多症分为皮肤型肥大细胞增多症、系统型肥大细胞增多症及肥大细胞肉瘤，皮肤型肥大细胞增多症又分为斑丘疹性皮肤型肥大细胞增生症(maculopapular cutaneous mastocytosis, MPCM)(色素性荨麻疹)、弥漫性皮肤型肥大细胞增生症(diffuse cutaneous mastocytosis, DCM)、皮肤肥大细胞瘤(mastocytoma)三种亚型，亦有建议将MPCM亚型细分为单一形态及多种形态的两种变异亚型，此外皮肤肥大细胞瘤与弥漫性皮肤型肥大细胞增生症两种亚型较为少见，同时持久性发疹性斑状毛细血管扩张亦不再认为是一种独立的亚型[3，5，10，11]。MPCM作为CM中最常见的亚型，临床通常表现为累及躯干、四肢的0.5～1 cm淡黄色至红棕色斑点或丘疹，面部、头皮和掌跖部位通常不受累；DCM是CM较为罕见的亚型，约占所有病例的1%～5%，儿童及成人临床表现具有一定的差异性，儿童DCM的临床表现通常为全身弥漫性红斑伴皮肤增厚，亦可存在丘疹样损害或明显的皮肤划痕症，成人则为主要局限于四肢、躯干和头皮的大疱样损害，并可能随着病情进展出现皮肤糜烂、脱落；而皮肤肥大细胞瘤临床通常表现为四肢部位单发隆起的棕色或黄色斑块或结节，少有累及掌跖部位，亦有可能出现1个以上皮损，超过4个或更多皮损时，应归类为MPCM[5，12]。CM诊断的主要标准为具有典型皮损并Darier征(皮损受到摩擦等外界因素刺激后可出现水疱、肿胀、荨麻疹等)阳性，次要标准为皮损组织病理学切片中肥大细胞数量增多至少四倍及皮损组织中KIT基因突变[5]。CM患者的肥大细胞浸润可通过免疫组织化学方法使用特定染色如类胰蛋白酶或CD117标记，此外研究表明CM患者皮肤肥大细胞上CD25的异常表达可能与患SM的高风险相关，CD25是目前诊断SM可靠的、高特异性的免疫组化标记物[6，12，13]。

基于目前对肥大细胞增多症发病机制的不断认识，其中针对SM的治疗方式也在不断更新，且一些方法得到了验证并应用于临床，包括酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂、单克隆抗体靶向治疗、细胞减灭术、同种异体造血干细胞移植等[6]。而CM的一线治疗为抗组胺治疗(主要是H1和H2抗组胺药)和短期局部使用皮质类固醇外用制剂，当抗组胺药无法达到预期效果时可考虑将光疗作为二线治疗[14]。对于皮肤肥大细胞瘤的治疗，除选择药物治疗外还可考虑手术切除，尤其对于皮损为单发且无法自行消退者[15]。在所有成人肥大细胞增多症和严重CM的儿童患者中如病史中存在血清类胰蛋白酶水平持续升高和过敏反应，应嘱托患者配备肾上腺素自动注射器以预防严重过敏反应的发生[14]。

本例患儿出生后以单发红褐色斑块样皮损为主要临床表现就诊，体格检查提示Darier征阳性，结合临床表现、组织病理学检查，支持皮肤肥大细胞增多症诊断，根据临床特点分类为皮肤肥大细胞瘤，由于儿童期孤立性皮肤肥大细胞瘤有自发消退倾向，因此未予特殊处理，目前定期、长期随访中。临床实践中，对于以单发红褐色斑块为主要改变的皮损，应考虑皮肤肥大细胞增多症的可能，同时建议积极完善组织病理学及免疫组化检查，明确诊断。