应用母乳对机械通气新生儿进行口腔护理干预效果的系统评价

王 璐，张枭霄，黎 李，梁 欣，海 容，守 丹

机械通气作为建立呼吸道维持生命的有效措施，被广泛地运用在新生儿急危重症中的救护中，明显提高了呼吸功能障碍新生儿的生存率[1]。但是人工气道的建立破坏了新生儿呼吸道的正常保护机制，口咽部致病菌误吸下行易引起呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)的发生[2]，而且新生儿口腔黏膜薄嫩，唾液腺发育不完善，唾液分泌较少，口腔黏膜干燥，容易受损，从而发生局部感染[3]。因此，新生儿口腔护理对于减少口咽部致病微生物，预防口腔感染及VAP尤为重要。有研究表明，母乳中富含多种免疫因子和酶类，易被口腔黏膜吸收，有效抑制口咽部致病菌活性[4]。目前母乳口腔护理研究在降低新生儿脓毒血症发生率、缩短肠道喂养时间、降低喂养不耐受发生率有着积极作用[5]。但对机械通气的新生儿相关影响，如VAP的发生率、机械通气时间、口腔和气管致病菌的检出率等并未达成统一共识[6-7]。本研究旨在通过对已发表的国内外新生儿口腔黏膜接触母乳(即使用母乳进行口腔护理，方式包括口腔滴注、口腔涂抹或口腔擦拭等)的文献进行系统评价和Meta分析，探讨母乳口腔护理干预的效果，为机械通气新生儿临床护理提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：关于使用母乳进行口腔护理应用于机械通气新生儿的随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)研究和类实验(controlled clinical trail,CCT)研究，其语言限定为中文、英文。②本文献研究对象的纳入标准：因病情需要采用机械通气的新生儿、无先天性畸形。试验组新生儿在采用机械通气措施后使用母乳进行口腔护理，护理方式包括口腔涂抹、口腔滴注或口腔擦拭等。对照组新生儿在采用机械通气措施后使用常规的口腔护理，包括应用生理盐水、灭菌注射用水、碳酸氢钠、过氧化氢等，护理方式同干预组。③结局指标：VAP发生率、机械通气时间、口腔内细菌检出率、气管导管内细菌检出率、死亡率、住院时间。

1.1.2 排除标准 符合以下条件之一的文献将被排除：未获得完整原文；数据无法提取；文献质量等级为C级；试验组干预措施为非母乳口腔护理或母乳口腔护理联合其他干预措施；对照组为非常规口腔护理方法。

1.2 文献检索策略 根据系统综述及Meta分析的首选项目报告(PRISMA)指南对研究进行Meta分析[8]。在PubMed、Embase、CINAHL、Scopus、Web of Science、Cochrane Library数据库中检索已发表的英文文献，检索词为“neonate/neonatal”“colostrum/human milk/oral care”“VAP/ventilator-associated pneumonia/infection control/oral flora/oral colonization”。在中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库中检索已发表的中文文献，检索词为“新生儿/患儿/小儿/早产儿”“母乳口腔护理/乳汁/口腔清洁/口腔滴涂/口腔擦拭”“VAP/呼吸机相关性肺炎/肺部感染/肺炎/住院时间/机械通气”。检索时间为建库至2019年11月。同时追溯纳入文献的参考文献及引用该文献的文章，以补充获取相关文献。

1.3 文献筛选与数据提取 由2名研究者以互盲的形式，按照纳入及排除标准独立进行文献筛选，对符合纳入及排除标准的文献进行数据提取，数据提取内容包括基本信息(作者、发表时间、基线情况)、试验设计类型、样本量、干预措施、对照措施、结局指标等。

1.4 文献质量评价 由接受过循证护理专业培训的2名研究者采取互盲的形式，依据Cochrane协作网偏倚风险评价标准对纳入的文献逐一进行文献质量评价。评价项目包括7个条目，文献每个条目采用“偏倚风险低”“偏倚风险高”或“不清楚”进行逐条评价。完全满足上述质量标准评为A级；部分满足上述质量标准评为B级；完全不满足上述质量标准评为C级，此类文献将被排除。2名研究者在独立完成评价后对评价结果进行讨论并达成共识，若有分歧，咨询第3名研究者。

1.5 统计学方法 统计分析按照Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行Meta分析。定量资料采用加权均数差(MD)及其95%可信区间(CI)表示；定性资料采用比值比(OR)及95% CI表示。首先通过I2检验确定各试验间是否存在异质性，对效应值进行异质性分析。若各研究间无明显统计学异质性(P>0.1，I2<50%)则选择固定效应模型；若各研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2≥50%)，则选择随机效应模型合并效应量，使用敏感性分析；若异质性过于明显且无法判断来源时仅使用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过数据库初检获得文献873篇，其中中文文献546篇，英文文献327篇。经NoteExpress软件去重文献625篇，再根据文献纳入及排除标准，最终纳入文献9篇[7,9-16]。其中英文文献3篇，中文文献6篇，共包括739例机械通气新生儿。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价 纳入研究的基本特征见表1，对纳入文献采用Cochrane协作网偏倚风险评价标准进行偏倚风险评价，纳入的9篇文献质量等级均为B级，纳入8篇RCT研究的方法学质量评价见表2，纳入1篇CCT研究的方法学质量评价见表3。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入RCT研究的方法学质量评价

表3 纳入CCT研究的方法学评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 VAP发生率 该项指标为主要结局指标，纳入的9篇[7,9-16]文献，均报告了机械通气新生儿试验组与对照组VAP发生率。试验组样本量为368例，对照组样本量为371例，总样本量为739例。异质性检验提示不存在异质性 (P=0.80,I2=0%)，采用固定效应模型。结果表明试验组VAP发生率显著低于对照组[OR=0.38,95% CI (0.27,0.54),P<0.000 01]。见图2。

图2 试验组与对照组VAP发生率比较的Meta分析

2.3.2 气管内致病微生物检出率 3篇文献[12-13,16]报告了机械通气新生儿气管内致病微生物检出率，试验组样本量为106例，对照组样本量为106例，总样本量为212例。异质性检验提示各研究间不存在异质性 (P=0.95,I2=0%)，采用固定效应模型。结果表明试验组气管内致病微生物检出率低于对照组[OR=0.27, 95% CI (0.14,0.55),P<0.000 3]。见图3。

图3 试验组与对照组气管内致病微生物检出率比较的Meta分析

2.3.3 口咽部致病微生物检出率 4篇文献[12-13,15-16]报道了机械通气新生儿口腔内致病微生物检出率，试验组样本量为112例，对照组样本量为112例，总样本量为224例。异质性检验提示各研究间无明显异质性(P=0.75,I2=0%)，采用固定效应模型。结果表明试验组口腔内致病微生物检出率低于对照组[OR=0.19,95% CI (0.09,0.41),P<0.000 1]。见图4。

图4 试验组与对照组口咽部致病微生物检出率比较的Meta分析

2.3.4 机械通气时间 5篇文献[9,12-14,16]描述了母乳口腔护理对于机械通气新生儿机械通气时间的影响，试验组样本量为206例，对照组样本量为202例，总样本量为408例。异质性检验提示存在异质性(P<0.01,I2=70%)]，采用随机效应模型。结果表明试验组机械通气时间短于对照组[MD=-12.83,95% CI (-19.01,-6.65),P<0.000 1]。见图5。

图5 试验组与对照组机械通气时间关系的Meta分析

2.3.5 住院时间 5篇文献[9,12-14,16]报道了母乳口腔护理对机械通气新生儿住院时间的影响，试验组样本量为206例，对照组样本量为202例，总样本量为408例。异质性检验提示各研究间存在较大的异质性(P<0.000 01,I2=87%)，采用随机效应模型。结果表明试验组住院时间短低于对照组[MD=-4.02, 95% CI (-5.76, -2.27),P<0.000 01]。见图6。

图6 试验组与对照组住院时间比较的Meta分析

2.3.6 死亡率 4篇文献[13-16]报道了机械通气新生儿死亡率，试验组样本量为142例，对照组样本量为138例，总样本量为280例。异质性检验提示研究间无明显异质性[P=0.68，I2=0%]，选择固定效应模型。结果表明两组死亡率比较差异无统计学意义[OR=0.57,95% CI (0.17, 1.88),P=0.35]。见图7。

图7 试验组与对照组死亡率比较的Meta分析

2.3.7 敏感性分析 将上述单个研究大样本逐一进行剔除，行敏感性分析。结果表明，去掉样本量最大的研究后差异仍有统计学意义，表明本研究Meta分析结果稳定。因纳入研究较少，部分研究条目较少，故不做漏斗图，未分析发表偏倚。

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量 纳入的9篇文献都对受试对象的年龄、性别、胎龄、出生时体质量、母亲年龄等基线资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入的8篇RCT中，4篇描述了随机分组的具体过程，随机分配风险为低，2篇采用密封的不透明信封进行分配隐藏。因本研究的特殊性，研究对象为新生儿，且对照组和试验组口腔护理溶液明显不同，因此只可做到对研究对象采用盲法。

3.2 母乳口腔护理可以降低机械通气新生儿VAP的发生率 VAP是NICU常见的医院感染之一，导致患儿的住院时间延长、医疗费用及病死率增加[17]。其原因是口鼻腔黏膜对病菌的天然屏障作用被人工气道破坏了，使其呼吸道微生物病原体穿透黏膜屏障，从而引起VAP。有效的口腔护理可以预防病原微生物在上呼吸道的定植，降低VAP的发生率[18]。目前临床上常用的口腔护理溶液为生理盐水、氯己定和碳酸氢钠等，但均存在各种各样的不足[19-20]。有研究结果显示，母乳中存在天然的免疫成分sIgA、乳铁蛋白和母乳寡聚可以阻止细菌黏附在婴幼儿的呼吸道和肠道黏膜内层，起到屏障保护作用，避免呼吸道病原菌侵入上呼吸道黏膜引起VAP[21]。同时母乳也是天然的益生菌，富含双歧杆菌等有益菌株可阻止超过90%的病原体通过消化道黏膜内层[22]，可减少胃-肺途径的呼吸机相关性肺炎的发生[23]。与本研究结果一致，VAP作为本Meta分析的重要结局指标，且属于客观指标，可信度较强。因此对机械通气新生儿进行母乳口腔护理可以减少治疗VAP的药物使用频率，降低VAP的发生率，提高患儿生存质量和家属满意度。

3.3 母乳口腔护理可以降低机械通气新生儿口腔和气管内的致病菌检出率 本研究结果显示，母乳口腔护理可降低机械通气新生儿口咽部和气管内致病菌的检出率。机械通气的新生儿唾液分泌减少，同时由于禁食和鼻饲喂养，母乳未接触口腔，使病原体在口腔中的定植风险增加[24]。母乳中的免疫成分sIgA主要在口腔黏膜吸收，同时母乳中含有多种细胞因子，他们能作用于口腔和咽部的淋巴组织，参与免疫应答[25]。母乳口腔护理可刺激唾液分泌，减少口腔污染，同时母乳中的双歧杆菌等有益菌能在患儿口腔和呼吸道黏膜定植，一定程度上减少了口腔和气管内致病菌的定植[26]。Rodriguez等[21]研究将初乳通过注射器吸入给药到婴儿口腔中，在其尿液和气管抽吸物中发现了sIgA和乳铁蛋白，提示母乳可被黏膜吸收，预防感染。Sohn等[15]第一次将初乳用于新生儿口腔涂抹后对口腔微生物的定植进行了定量分析，发现开始干预及48 h时无明显差异，但96 h后口腔中微生物有明显的峰值差异，提示母乳口腔护理的时间越长，对降低口咽部致病微生物的效果越明显。但国外也有研究表明，母乳口腔护理中母乳的具体用量及治疗时间(间隔和持续时间)有很大不同,母乳的剂量为0.1～1.0 mL，治疗间隔时间为2～6 h,持续时间为2～7 d时效果最好[21]。建议临床医务人员应关注不同母乳口腔护理时间对机械通气新生儿各项指标的影响，并寻求最佳的干预方案。

3.4 母乳口腔护理可缩短机械通气时间和住院时间 本研究结果显示，母乳口腔护理可促进机械通气新生儿缩短机械通气时间和住院时间。母乳作为新生儿尤其是早产儿最适宜的食物,不仅为新生儿和早产儿快速生长提供重要的氨基酸等营养物质,还可增强其对病原微生物的抵抗力，对于正常肠道菌群仍未建立的早产儿尤为重要，有利于机械通气新生儿疾病的康复。本研究中试验组的机械通气新生儿死亡例数低于对照组，但两组死亡率比较差异无统计学意义(P>0.05)。考虑到新生儿死亡受多种因素的影响，如胎龄、体重、感染性疾病、窒息、先天性出生缺陷[27]，因此本研究无明显证据表明母乳口腔护理可影响机械通气新生儿的死亡率。

异质性检验时显示研究间异质性较大，分析原因可能为部分研究对象为极低出生体重儿，与其他新生儿相比，其机械通气时间和住院时间较长。同时各研究在母乳口腔护理具体实施时差别较大，如喂养时间、频次、剂量不一。部分研究并未指出口腔护理使用的是初乳、过渡乳还是成熟乳，采用的剂量并非精确，即使用棉签直接蘸取母乳的方法进行口腔护理，导致异质性明显。

3.5 母乳口腔护理可行性的分析 母乳口腔护理是目前最安全、最有效、最经济的预防机械通气新生儿相关并发症的方法之一。近年来，越来越多的研究证明母乳可以通过口咽部黏膜的吸收来发挥免疫作用，对早产儿通过口咽途径给予母乳被证明是安全可靠的方式[28]。有研究探讨使用无菌棉签蘸取母乳大概0.1 mL进行口腔护理的安全性和可行性，结果表明新生儿结局良好，无不良事件报道[29]。张玉玲等[16]的研究也表明使用无菌棉签蘸取母乳，患儿耐受性良好，无不适表现。母乳口腔护理虽临床操作简单易行，但母乳的剂量不易准确掌握，有一部分母乳会被棉签吸收，最后实际作用于患儿口腔黏膜的量无法准确测量。

3.6 局限性和启示 本研究存在局限性，首先纳入研究只有9篇[7,9-16]，总体样本量739例，部分研究样本量仅为12例[16]。其次，本研究存在一定的临床异质性，纳入研究的母乳类型有差别，国外研究大多是就初乳的免疫作用进行研究，对于其他阶段的母乳研究较少。另外研究对象的口腔护理措施，如母乳类型、方式、频率、时间、剂量等存在不同以及对照组设置不一致。以上因素可能导致异质性和其他潜在影响的结果。最后，部分纳入文献质量不高，对于研究结局指标的统计学结果的解释应谨慎。母乳口腔护理对机械通气新生儿的益处将来还应继续通过严谨大样本的研究去探索，同时制定标准化的机械通气新生儿母乳口腔护理方案，保障其在临床的推广应用。

4 小结

本研究显示，母乳口腔护理能降低机械通气新生儿VAP发生率和气管内致病微生物检出率，能缩短机械通气时间和住院时间。受纳入研究样本的数量和质量的限制，其研究结论仍需更多严谨的多中心、大样本的随机对照研究。建议进一步验证不同母乳类型、保存方式和干预时长等口腔护理方式对机械通气新生儿的影响。