寡转移前列腺癌的原发灶局部治疗进展

侯惠民， 刘 明

一直以来，转移性前列腺癌，尤其是初诊既有转移的前列腺癌的治疗方式以内分泌治疗为代表的姑息性治疗为主。随着诸多研究的进展发现，针对新诊断的转移性前列腺癌的原发灶进行局部治疗可以改善患者的总生存期(overall survival,OS)和肿瘤特异性生存(cancer-specific survival,CSS)情况[1]，但由于缺乏证据等级较高的研究，是否应该开展寡转移的原发灶局部治疗以及如何筛选合适患者尚无统一定论。本文就寡转移前列腺癌的原发灶局部治疗进展进行综述。

1 寡转移前列腺癌局部治疗的依据

早在20世纪90年代就有学者提出前列腺癌寡转移的概念[2]，认为寡转移是介于局限性疾病到广泛转移的一种中间状态，是疾病开始无法局限在前列腺内但尚未形成广泛转移的阶段。随着诊断和治疗技术的提高，微小的转移灶更容易被发现，而且手术和放疗的技术也愈加成熟，人们开始探索对于寡转移癌患者进行局部治疗的可行性。目前，在其他转移性肿瘤(包括肾癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、胰腺癌等)已经有了类似的研究结果[3-6]，证实针对原发灶的减瘤手术、放疗或根治性治疗可以延长患者整体的生存期。目前对于转移性前列腺癌的原发灶局部治疗有一定的理论依据。Haffner等[7]利用全基因组测序和分子病理方法追溯了致死性前列腺癌的初始来源，发现其来源于原发灶内较小且级别较低的肿瘤灶，而不是体积占比较大、分级较高或已经有淋巴转移的病灶，在一定程度上说明对原发灶进行局部治疗可能会减少致死性前列腺癌转移灶的生成。Heidenreich等[8]发现，即使在接受6个月标准的内分泌治疗后，根治性前列腺癌标本内依然含有100%活性的前列腺癌细胞，这说明单纯内分泌治疗无法完全控制原发灶内的肿瘤活性，而根治性治疗则可以有更好的控制效果。Cifuentes等[9]利用PC3-Luc细胞和裸鼠建立原发灶可切除的转移性前列腺癌肿瘤模型，并通过对小鼠原发灶的切除观察肿瘤灶的变化。结果发现在对原发灶进行减瘤手术后，手术组小鼠的转移灶大小较对照组明显缩小且数目减少，手术组小鼠转移灶较接受手术前也有缩小。这些研究说明对于原发灶的治疗可能会让患者获益。

2 寡转移的概念

目前已有较多的关于寡转移的回顾性研究结果发表，但学界对于寡转移的定义尚未有明确的统一。Singh等[10]研究发现，当患者的转移灶在5个及以内时，其整体生存期明显优于转移灶在5个以上的患者。Gandaglia等[11]认为转移灶的特性和部位与转移性前列腺癌患者的生存预测有很大关系。因此，目前针对前列腺癌寡转移的研究一般将转移数目限制在5个以内且有部位的限制，部分研究允许涵盖盆腔淋巴结的转移。但由于年代不一，文献所采用的检测手段有所差异，早期的诊断指标以骨扫描作为主要判断依据，而近期研究则以正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)作为主要指标。见表1。

表1 既往研究的患者纳入标准

3 局部减瘤手术/前列腺癌根治术在寡转移前列腺癌患者中的应用

目前包括欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology,EAU)、美国泌尿外科学会(American Urology Association,AUA)、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南在内的主流观点依旧认为，已经存在转移的患者应接受以内分泌治疗为主的系统性治疗，但一些基于数据库的回顾性分析发现，已经有转移的患者在接受原发病灶的局部治疗后，其OS和CSS均有改善。Culp等[21]纳入美国SEER数据库2004—2010年的8 185例转移性前列腺癌患者进行分析，其中245例患者接受根治性前列腺癌切除术(radical prostatectomy,RP)，129例患者接受近距离照射(brachytherapy,BT)。分析结果显示，RP组和BT组在5年OS方面均优于原发灶未治疗组(67.4% vs 52.6% vs 22.5%)，且均可以独立减少疾病特异性死亡率(disease-specific mortality,DSM)，RP组可减少62% DSM(HR=0.38，95%CI：0.27～0.53)，BT组可减少32% DSM(HR=0.68，95%CI：0.49～0.93)。为了确保这种差异是由于治疗方法而不是基线资料的不一致造成的，Antwi和Everson[22]对数据进行了倾向性评分分析处理(propensity score analysis)，其研究纳入2004—2010年SEER数据库的转移性前列腺癌患者7 858例，其中RP组222例(2.8%)，BT组120例(1.5%)，随访数据截至2012年12月31日。分析结果显示，RP组和BT组的全因死亡率均较非局部治疗组有明显改善(RP组HR=0.27，95%CI：0.20～0.38；BT组HR=0.43，95%CI：0.31～0.59)，肿瘤特异性死亡率也有改善(RP组HR=0.28，95%CI：0.20～0.39；BT组HR=0.46，95%CI：0.33～0.64)。进一步分析对于M1a(RP组HR=0.18，BT组HR=0.29)、M1b(RP组HR=0.22，BT组HR=0.49)、M1c(RP组HR=0.23，BT组HR=0.36)患者，均可以降低其肿瘤特异性死亡率。以上的分析并未纳入肿瘤负荷、转移部位等相关指标，因此针对的是整体人群进行分析，有部分学者开始对患者进行筛选，以期得到更适宜的标准。Fossati等[23]对数据进行了预测分析，他们纳入SEER数据库2004—2011年的转移性前列腺癌患者共8 197例，其中接受局部治疗患者628例(7.7%)。建立预测模型进行分析发现，在预测肿瘤特异性死亡率<40%的患者中，接受局部治疗的患者3年的肿瘤特异性死亡率会有明显下降，而对于预测肿瘤特异性死亡率≥40%的患者则无明显获益。因此，研究者认为，对于接受局部治疗的转移性前列腺癌患者，应该进行筛选后再进行研究。以上的研究均是基于美国SEER数据库得到的数据，虽然带来了很大意义，但其中也存在较大的偏倚。Chapin等[24]认为，SEER数据库的资料均为回顾性数据，接受局部治疗的患者其身体状况和肿瘤程度更好，具有选择性偏倚。SEER数据库中无法得到外放射治疗的部位信息，因此以上研究均纳入的是内照射治疗的数据。数据库中缺乏包括内分泌治疗在内的系统性治疗数据，对于转移性前列腺癌患者来说，系统性治疗可以起到关键的治疗作用，因此，虽然研究结果令人振奋，但其准确程度还需要进一步证实。Heidenreich等[8]发表了一项病例对照研究，共纳入61例骨转移患者，其中骨转移病灶≤3处，无内脏转移和淋巴结转移且对内分泌治疗反应良好[接受标准新辅助内分泌治疗6个月后前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)<1 ng/ml]的23例患者作为手术组，接受RP，38例患者接受标准内分泌治疗，中位随访时间分别为34.5个月和47个月。研究结果发现，手术组延长了患者到达去势抵抗型前列腺癌(causation-resistant prostate cancer,CRPC)的时间(手术组40个月，对照组29个月)和无临床进展生存时间(手术组38.6个月，对照组28.5个月)，肿瘤特异性生存率也得到了改善(95.6% vs 84.2%，P=0.043)，但OS并没有差异。最后研究者认为，对于内分泌治疗反应良好且转移负荷较低的患者可以采用原发灶减瘤治疗。但是该研究对照组中有12例患者对内分泌治疗反应不佳(PSA未达到1 ng/ml)，研究者并未就此作出解释，因此也可能存在一定偏倚。该研究还对手术相关并发症进行分析，结果显示接受手术的患者并无Clavien Ⅵ～Ⅴ级并发症发生，Ⅰ～Ⅲ级并发症也与对照组无显著差异。Gandaglia等[18]对接受RP的寡转移前列腺癌患者围手术期和长期随访进行了分析。研究共纳入11例寡转移前列腺癌患者(骨转移病灶≤5个，伴或不伴盆腔/腹膜后淋巴结转移)，接受RP和扩大盆腔淋巴结清扫。结果显示11例患者中10例淋巴结阳性，8例切缘阳性，2例在围手术期发生Ⅲ级并发症，8例接受输血。最终10例接受了辅助内分泌治疗，平均随访63个月(最短随访时间60个月)，7年无临床进展生存率和CSS分别为45%和82%。该研究为寡转移前列腺癌患者接受RP提供了安全性和长期随访的证据。国内李高翔等[20]也报道了一项回顾性研究，共纳入247例接受RP的前列腺癌患者，其中25例为寡转移[定义为转移灶≤5个且局限于骨和淋巴结(无内脏转移)]，选择局限性前列腺癌患者222例为对照组，寡转移组术前PSA等指标均高于对照组，因此未对生存性数据进行分析。研究者主要对术后并发症发生情况进行分析比较，结果显示寡转移组共6例(24.0%)患者发生术后并发症，其中严重并发症(Ⅲ～Ⅳ级)1例(4.0%)，对照组共49例(22.1%)患者发生术后并发症，其中严重并发症(Ⅲ～Ⅳ级)7例(3.2%)，差异无统计学意义(P>0.05)。证明对于寡转移前列腺癌患者进行RP是安全的。目前尚无前瞻性研究结果的相关报道，M.D. Anderson中心正在进行一项关于转移性前列腺癌的系统性治疗对照系统治疗联合局部治疗(放疗或手术)的随机、前瞻性、多中心的Ⅱ期临床研究(NCT01751438)。入组标准为对内分泌治疗反应良好，接受内分泌治疗不超过半年的M1[美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)标准]患者，入组后随机分配至内分泌治疗组和确切治疗组。确切治疗组在系统性治疗的基础上根据患者情况选择前列腺切除或放射治疗，主要观察终点为无进展生存(progression-free survival,PFS)。该研究计划纳入180例患者，预计在2019年3月完成。

4 放射性治疗在寡转移前列腺癌患者中的应用

关于SEER数据库的几项研究结果[21-23]显示，转移性前列腺癌患者接受针对原发灶的BT会获得OS和肿瘤特异性死亡率的获益。Satkunasivam等[25]纳入2004—2009年SEER数据库的4 069例转移性前列腺癌患者，结果发现调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)组患者有肿瘤特异性死亡率获益(3年OS为72%，CSS为82%)，而适形放疗(conformal radiation therapy,CRT)和非局部治疗组在3年OS(37%，34%)和CSS方面(49%，46%)并无获益。研究者认为，这是由于接受CRT的患者其肿瘤恶性程度、转移负荷均高于另外两个治疗组导致的。Cho等[26]进行了一项病例对照研究，共纳入140例转移性前列腺癌患者，其中38例患者接受前列腺原发灶放疗，39例患者接受姑息性放疗，63例患者未行放疗。结果显示接受前列腺局部放疗组3年OS优于未接受局部治疗组(69% vs 43%，P=0.004)，3年无生化失败生存率也有获益(52% vs 16%，HR=0.43，P=0.015)。HORRAD研究纳入了432例转移性前列腺癌患者，研究结果发现接受外放射治疗和不接受外放射治疗的患者其OS并无差异(HR=0.90，95%CI：0.70～1.14)，但是亚组分析显示对于转移灶少于5个的患者外放射治疗可能会获益(HR=0.68，95%CI：0.41～1.10)[27]。Parker等[28]发表了STAMPEDE的Ⅲ期临床研究结果，该研究随机入组117个中心2 061例新诊断的转移性前列腺癌患者，治疗组采用标准内分泌治疗联合外放射，外放射可以采用每日照射(4周总剂量55 Gy，1 082例)或每周照射(6周总剂量36 Gy，979例)，对照组则为标准内分泌治疗(1 029例)。并且进行亚组分析，将满足以下两点的患者认为高肿瘤负荷组，包括存在4个或以上转移灶且至少有1个转移灶位于脊柱或盆腔外；或存在内脏转移。分析结果显示治疗组患者在无失败生存(failure-free survival)方面有明显获益(HR=0.76，95%CI：0.68～0.84)，但在OS、PFS和CSS方面，治疗组结果并未显示出差异。但亚组分析结果显示，低转移负荷组患者在接受放射治疗后，OS(HR=0.68，95%CI：0.52～0.90)、PFS(HR=0.78，95%CI：0.63～0.98)和CSS(HR=0.56，95%CI：0.47～0.90)均有获益。因此研究者认为对于低肿瘤转移负荷的前列腺癌患者，外放射治疗可以获得生存期获益。

5 小结

针对寡转移前列腺癌的原发灶治疗是研究的热点，其治疗效果已经被一些回顾性研究所证实。但由于既往研究偏倚较大，且缺乏对寡转移的明确定义，寡转移前列腺癌患者接受局部治疗的获益仍未能明确。对于寡转移前列腺癌患者接受根治性手术的安全性已被证实，但其获益尚不明确。对于整体转移前列腺癌患者的局部放射治疗获益不明确，但对于低转移负荷的患者，外放射治疗可能会有生存期获益。虽然越来越多的文献强调局部治疗的作用，但实际上接受局部治疗的转移性前列腺癌患者比例却在下降(2004年7.88% vs 2012年5.53%)[29]。综上所述，寡转移前列腺癌原发灶局部治疗的概念仍无高等级的证据支持，其收益和标准化仍需要进一步研究探索。